Tirzepatide
Recherche publiée et base de preuves
Le tirzepatide (LY3298176) est un peptide synthétique modifié par un acide gras qui agonise à la fois les récepteurs du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP) et du peptide-1 apparenté au glucagon (GLP-1) à partir d'une seule molécule. La pharmacologie des récepteurs publiée entre 2018 et 2020 l'a caractérisé comme déséquilibré en faveur du récepteur GIP et biaisé au niveau du récepteur GLP-1, et des travaux chez les rongeurs ont lié ce profil à une réduction de la prise alimentaire et du poids corporel. Le développement clinique s'est poursuivi à travers un essai de phase 2 contre le dulaglutide, le programme de contrôle glycémique SURPASS dans le diabète de type 2 et le programme de poids corporel SURMOUNT dans l'obésité, suivis d'essais dédiés à l'apnée obstructive du sommeil, à la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique et à l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée. SURPASS-CVOT, un essai de résultats cardiovasculaires à comparateur actif chez plus de 13 000 patients, a été publié en 2025. Le tirzepatide est un médicament d'ordonnance approuvé pour le diabète de type 2 et pour la gestion du poids dans plusieurs juridictions, et les événements indésirables gastro-intestinaux dominent le profil de tolérance rapporté à travers le programme.
- Études citées
- 17
- Publiées 2023+
- 9
- Article le plus récent
- 2025
- Dernière révision
- sept. 2026
Thèmes récurrents dans la littérature
- Agonisme dual des récepteurs GIP et GLP-1 à partir d'un seul peptide
- Occupation déséquilibrée des récepteurs et signalisation biaisée du récepteur GLP-1
- Contrôle glycémique dans le diabète de type 2 (programme SURPASS)
- Réduction du poids corporel dose-dépendante dans l'obésité (programme SURMOUNT)
- Comparaison directe avec les agonistes sélectifs du récepteur GLP-1
- Progression du prédiabète vers le diabète de type 2
- Reprise de poids après l'arrêt du traitement
- Apnée obstructive du sommeil et indice d'apnée-hypopnée
- Résolution de la stéatohépatite et stade de fibrose hépatique
- Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée et résultats cardiovasculaires
- Composition corporelle, volume musculaire et infiltration graisseuse musculaire
- Tolérance gastro-intestinale et événements biliaires ou de la vésicule biliaire
Identifiants du composé
17 études publiées.
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- 01Revue systématique2023
Safety issues of tirzepatide (pancreatitis and gallbladder or biliary disease) in type 2 diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis
Zeng Q, et al. · Frontiers in Endocrinology · revue systématique et méta-analyse de 9 essais contrôlés randomisés, 9 871 participants présentant un diabète de type 2 ou une obésité
Le risque de pancréatite ne fut pas augmenté de manière significative par rapport aux contrôles (RR 1,46, 95% CI 0,59-3,61). Le composite de maladie de la vésicule biliaire ou biliaire fut significativement plus fréquent qu'avec le placebo ou l'insuline basale (RR 1,97, 95% CI 1,14-3,42), bien que les résultats individuels de cholélithiase et cholécystite ne le fussent pas.
Résultat de sécurité signalé. Risque composite augmenté de maladie de la vésicule biliaire ou biliaire versus placebo ou insuline basale (RR 1,97, 95% CI 1,14-3,42)
- 02Revue systématique2022
Management of type 2 diabetes with the dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide: a systematic review and meta-analysis
Karagiannis T, et al. · Diabetologia · revue systématique et méta-analyse de 7 essais contrôlés randomisés, 6 609 participants présentant un diabète de type 2
La réduction poolée de l'HbA1c fut dose-dépendante et supérieure au placebo, aux agonistes du récepteur GLP-1 et à l'insuline basale, avec des différences de poids corporel versus les agonistes du récepteur GLP-1 de 1,68 kg à 7,16 kg. L'hypoglycémie ne fut pas augmentée par rapport au placebo, tandis que les nausées, vomissements et diarrhée furent plus fréquents.
Résultat de sécurité signalé. Nausées odds ratio 5,60 (95% CI 3,12-10,06) versus placebo à la dose la plus élevée, avec un arrêt plus élevé pour événements indésirables à cette dose quel que soit le comparateur
- 03Clinique humaine2025
Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention
Jastreboff AM, et al. · The New England Journal of Medicine · analyse de trois ans de l'essai de phase 3 SURMOUNT-1, 1032 participants atteints d'obésité et de prédiabète, 176 semaines sous traitement plus une période de 17 semaines sans traitement
Le changement de poids moyen à 176 semaines variait de -12,3% à -19,7% dans les groupes recevant les doses comparé à -1,3% sous placebo. Le diabète de type 2 fut diagnostiqué chez 1,3% des participants traités comparé à 13,3% sous placebo (hazard ratio 0,07), et les auteurs rapportèrent qu'aucun nouveau signal de sécurité ne fut identifié.
- 04Clinique humaine2025
Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity
Packer M, et al. · The New England Journal of Medicine · essai contrôlé contre placebo en double aveugle de phase 3 (SUMMIT), n=731 patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée et une obésité, suivi médian de 104 semaines
Le décès cardiovasculaire ou un événement d'aggravation de l'insuffisance cardiaque survint chez 9,9% des patients traités contre 15,3% sous placebo (hazard ratio 0,62, 95% CI 0,41-0,95). Le score clinique du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire s'améliora de 19,5 points comparé à 12,7 sous placebo.
- 05Clinique humaine2025
Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes
Nicholls SJ, et al. · The New England Journal of Medicine · essai de non-infériorité en double aveugle à comparateur actif (SURPASS-CVOT), 13 165 adultes analysés présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire athérosclérotique, comparateur dulaglutide
Un événement composite primaire de décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral survint chez 12,2% du groupe tirzepatide et 13,1% du groupe dulaglutide (hazard ratio 0,92; P=0,003 pour la non-infériorité, P=0,09 pour la supériorité). Les événements indésirables gastro-intestinaux furent plus fréquents dans le groupe tirzepatide.
- 06Clinique humaine2025
Tirzepatide and muscle composition changes in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a post-hoc analysis of a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial
Sattar N, et al. · The Lancet Diabetes & Endocrinology · analyse post-hoc de la sous-étude IRM SURPASS-3, n=246 adultes présentant un diabète de type 2 avec un scanner valide à la semaine 52, comparateur insulin degludec
Le tirzepatide poolé fut associé à des réductions à 52 semaines de l'infiltration graisseuse du muscle de la cuisse (-0,36 points de pourcentage), du volume musculaire (-0,64 L) et du score Z du volume musculaire (-0,22), tandis que l'insulin degludec fut associée à un gain modeste de poids et de volume musculaire. Le changement de volume musculaire observé fut similaire aux estimations basées sur la population de UK Biobank pour une perte de poids équivalente.
Résultat de sécurité signalé. Perte mesurable du volume musculaire de la cuisse parallèlement à la réduction de poids, le score Z du volume musculaire dans le groupe recevant la dose la plus élevée chutant plus que les estimations basées sur la population ne le prédisaient
- 07Clinique humaine2024
Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial
Aronne LJ, et al. · JAMA · essai de sevrage randomisé de phase 3, 670 adultes randomisés après une phase initiale en ouvert de 36 semaines, période en double aveugle de 52 semaines
Le changement de poids moyen de la semaine 36 à la semaine 88 était de -5,5% avec le traitement continu contre +14,0% après un passage au placebo (différence -19,4%). À la semaine 88, 89,5% de ceux qui ont poursuivi le traitement avaient maintenu au moins 80% de la perte de poids de la phase initiale par rapport à 16,6% de ceux qui ont été sevrés.
- 08Clinique humaine2024
Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity
Malhotra A, et al. · The New England Journal of Medicine · deux essais contrôlés randomisés en double aveugle de phase 3 (SURMOUNT-OSA), adultes présentant une apnée obstructive du sommeil modérée à sévère et une obésité, 52 semaines
L'index d'apnée-hypopnée chuta de 25,3 événements par heure dans l'essai portant sur les participants ne recevant pas de pression positive des voies aériennes et de 29,3 événements par heure chez ceux la recevant, contre des réductions d'environ 5 événements par heure sous placebo. Le fardeau hypoxique, la protéine C-réactive de haute sensibilité et la pression artérielle systolique s'améliorèrent également.
- 09Clinique humaine2024
Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis
Loomba R, et al. · The New England Journal of Medicine · essai contrôlé contre placebo en double aveugle de phase 2 de recherche de dose (SYNERGY-NASH), n=190 adultes présentant une MASH confirmée par biopsie et une fibrose de stade F2 ou F3, 52 semaines
La résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose fut enregistrée chez 44%, 56% et 62% des trois groupes recevant les doses comparé à 10% sous placebo (P<0,001 pour les trois comparaisons). Les auteurs déclarèrent que des essais plus vastes et plus longs étaient nécessaires pour évaluer davantage l'efficacité et la sécurité.
- 10Clinique humaine2023
Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial
Garvey WT, et al. · The Lancet · essai contrôlé par placebo en double aveugle de phase 3, n=938 adultes atteints d'obésité et de diabète de type 2, 72 semaines
Le changement de poids moyen par moindres carrés à la semaine 72 était de -12,8% avec 10 mg et -14,7% avec 15 mg contre -3,2% avec le placebo. Entre 79% et 83% des participants traités ont atteint au moins 5% de réduction de poids, par rapport à 32% avec le placebo.
- 11Clinique humaine2022
Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity
Jastreboff AM, et al. · The New England Journal of Medicine · essai contrôlé randomisé en double aveugle de phase 3 (SURMOUNT-1), n=2539 adultes atteints d'obésité ou de surpoids sans diabète, 72 semaines
Le changement de pourcentage de poids moyen à la semaine 72 était de -15,0%, -19,5% et -20,9% dans les trois groupes de dose contre -3,1% avec le placebo (P<0,001 pour toutes les comparaisons). Une réduction d'au moins 20% du poids corporel a été enregistrée chez 50% et 57% des deux groupes à dose la plus élevée par rapport à 3% avec le placebo.
- 12Clinique humaine2021
Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial
Rosenstock J, et al. · The Lancet · essai de monothérapie contrôlé par placebo en double aveugle de phase 3, n=478 adultes atteints de diabète de type 2 naïfs de thérapie injectable, 40 semaines
La HbA1c moyenne a diminué de 1,87% à 2,07% dans les trois groupes de dose par rapport à une augmentation de 0,04% avec le placebo (tous p<0,0001). La perte de poids corporel était dose-dépendante à 7,0 kg à 9,5 kg, et aucune hypoglycémie cliniquement significative ou sévère n'a été signalée sous traitement actif.
- 13Clinique humaine2021
Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes
Frías JP, et al. · The New England Journal of Medicine · essai comparatif direct en ouvert de phase 3, n=1879 adultes atteints de diabète de type 2, 40 semaines, comparateur semaglutide 1 mg
Le changement moyen estimé de HbA1c était de -2,01, -2,24 et -2,30 points de pourcentage dans les trois groupes tirzepatide contre -1,86 avec le semaglutide, satisfaisant à la fois la non-infériorité et la supériorité. La réduction de poids était plus importante avec le tirzepatide, avec des différences de traitement estimées de -1,9 kg, -3,6 kg et -5,5 kg.
- 14Clinique humaine2021
Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial
Del Prato S, et al. · The Lancet · essai en ouvert de phase 3, n=1995 adultes atteints de diabète de type 2 et de risque cardiovasculaire établi ou élevé, 52 semaines avec traitement poursuivi jusqu'à un maximum de 104 semaines
Le changement de HbA1c à 52 semaines était de -2,43% avec 10 mg et -2,58% avec 15 mg par rapport à -1,44% avec l'insuline glargine. Les événements cardiovasculaires indésirables majeurs à quatre composantes adjugés n'étaient pas augmentés par rapport à la glargine (rapport de risque 0,74, IC 95% 0,51-1,08), et l'hypoglycémie était moins fréquente.
- 15Clinique humaine2018
Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial
Frias JP, et al. · The Lancet · essai randomisé en double aveugle de phase 2, n=316 adultes atteints de diabète de type 2, 26 semaines, contrôlé par placebo et dulaglutide
Le changement moyen de HbA1c à 26 semaines variait de -1,06% à -1,94% dans les quatre groupes de dose, contre -0,06% avec le placebo et -1,21% avec le dulaglutide. Le changement moyen de poids corporel variait de -0,9 kg à -11,3 kg, et l'incidence des événements gastro-intestinaux était liée à la dose, atteignant 66,0% dans le groupe à dose la plus élevée.
Résultat de sécurité signalé. Événements indésirables gastro-intestinaux dose-dépendants atteignant 66,0% à la dose la plus élevée, contre 9,8% avec le placebo
- 16Animal in vivo2018
LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept
Coskun T, et al. · Molecular Metabolism · essais de signalisation des récepteurs incrétines in vitro, souris, et un programme de phase 1 à doses croissantes simples et multiples chez des sujets sains et des adultes atteints de diabète de type 2 (142 dosés)
LY3298176 a activé la signalisation des récepteurs GIP et GLP-1 in vitro et a amélioré la tolérance au glucose chez les souris, où l'administration chronique a réduit le poids corporel et la prise alimentaire davantage qu'un agoniste sélectif du récepteur GLP-1. Dans la cohorte de preuve de concept de phase 1b, les doses de 10 mg et 15 mg ont réduit de manière significative la glycémie sérique à jeun par rapport au placebo, et les événements gastro-intestinaux étaient les effets secondaires les plus fréquents.
- 17In vitro2020
Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist
Willard FS, et al. · JCI Insight · modélisation de l'occupation des récepteurs et essais de signalisation dans des lignées cellulaires recombinantes et des îlots primaires
Les calculs d'occupation à des doses cliniquement efficaces ont indiqué un engagement plus important du récepteur GIP que du récepteur GLP-1, décrit par les auteurs comme un mécanisme d'action déséquilibré. Au niveau du récepteur GLP-1, le peptide a favorisé la génération de cAMP plutôt que le recrutement de beta-arrestine et a entraîné moins d'internalisation du récepteur que le GLP-1 natif.
Ce que ces preuves n'établissent pas.
Presque toute la littérature pivot a été financée et menée par le fabricant, et la réplication indépendante en dehors de ce programme demeure limitée. SURPASS-CVOT a établi la non-infériorité au dulaglutide pour les événements cardiovasculaires indésirables majeurs mais n'a pas démontré de supériorité, et aucun essai de résultats cardiovasculaires contrôlé par placebo n'a été publié. Les données hépatiques reposent sur un essai de phase 2 basé sur des biopsies de 190 participants dont les auteurs ont déclaré que des essais plus larges et plus longs étaient nécessaires. Les données au-delà de l'analyse de trois ans de SURMOUNT-1 ne sont pas disponibles, la durabilité de l'effet après l'arrêt était faible dans le plan de sevrage randomisé de SURMOUNT-4, et les effets sur la mortalité toutes causes confondues n'ont pas été établis. Les données comparatives contre d'autres agonistes des récepteurs incrétines doubles et triples sont rares, les résultats sur la composition musculaire proviennent d'une seule sous-étude IRM post-hoc, et les estimations de sécurité pancréatique et biliaire reposent sur des méta-analyses avec un petit nombre d'événements.
Questions courantes sur la recherche.
- Qu'est-ce que le tirzepatide?
Le tirzepatide (code de développement LY3298176) est un peptide synthétique présentant une activité agoniste aux récepteurs GIP et GLP-1. Le matériel fourni par AKH BioLabs est un composé de recherche lyophilisé destiné à un usage en laboratoire.
- Qu'est-ce qui en fait un agoniste dual plutôt qu'un agoniste GLP-1?
Un agoniste GLP-1 engage un récepteur incrétine. Le tirzepatide en engage deux — le récepteur GIP et le récepteur GLP-1 — à partir d'une seule molécule construite sur un squelette GIP, une conception que l'article de découverte cité décrit en détail.
- De quoi se compose la base de preuves publiées pour le tirzepatide?
Elle couvre la pharmacologie des récepteurs et les travaux sur les rongeurs de 2018 à 2020, un essai de phase 2 contre le dulaglutide, le programme de phase 3 SURPASS dans le diabète de type 2, le programme de phase 3 SURMOUNT dans l'obésité, des essais d'évaluation des résultats dédiés dans l'apnée obstructive du sommeil, la stéatohépatite et l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée, un vaste essai d'évaluation des résultats cardiovasculaires à comparateur actif, et des revues systématiques regroupant ces données randomisées.
La grande majorité de ces essais furent financés par le fabricant.
- Quelle fut l'ampleur des changements rapportés de l'HbA1c et du poids corporel dans les essais de phase 3?
Dans SURPASS-1 l'HbA1c moyenne chuta de 1,87% à 2,07% dans les groupes recevant les doses contre une augmentation de 0,04% sous placebo, et le poids corporel chuta de 7,0 kg à 9,5 kg. Dans SURMOUNT-1 le changement moyen du poids corporel à 72 semaines fut de -15,0% à -20,9% dans les groupes recevant les doses comparé à -3,1% sous placebo.
Les chiffres diffèrent entre les essais parce que les populations, les comparateurs et les durées diffèrent.
- Le tirzepatide a-t-il été comparé directement à un agoniste sélectif du récepteur GLP-1?
Oui. SURPASS-2 randomisa 1 879 adultes présentant un diabète de type 2 vers le tirzepatide ou le semaglutide 1 mg sur 40 semaines et rapporta le tirzepatide comme non-inférieur et supérieur sur le changement d'HbA1c, avec une réduction de poids plus importante. SURPASS-CVOT utilisa le dulaglutide comme comparateur actif dans un contexte d'évaluation des résultats cardiovasculaires.
Les deux comparaisons furent en ouvert ou à contrôle actif plutôt que contrôlées contre placebo.
- Qu'ont rapporté les essais d'évaluation des résultats cardiovasculaires?
SURPASS-CVOT randomisa 13 299 patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire athérosclérotique contre le dulaglutide et rapporta un événement composite primaire chez 12,2% versus 13,1%, atteignant la non-infériorité mais pas la supériorité. L'essai SUMMIT dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée et l'obésité rapporta un hazard ratio de 0,62 pour le décès cardiovasculaire ou l'aggravation de l'insuffisance cardiaque contre le placebo.
Aucun résultat n'établit un bénéfice cardiovasculaire contrôlé contre placebo dans la population plus large présentant un diabète de type 2.
- Quels événements indésirables reviennent le plus systématiquement à travers les essais?
Les événements gastro-intestinaux - nausées, diarrhée, vomissements et diminution de l'appétit - sont les plus fréquemment rapportés dans chaque programme, sont dose-dépendants et se concentrent pendant la période d'escalade. Une méta-analyse de neuf essais randomisés a rapporté un risque composite accru de maladie de la vésicule biliaire ou biliaire par rapport au placebo ou à l'insuline basale, tandis que le risque de pancréatite n'était pas significativement augmenté.
L'hypoglycémie n'était pas augmentée par rapport au placebo dans les analyses groupées.
- La littérature s'étend-elle au-delà du diabète de type 2 et de l'obésité ?
Oui. Les essais randomisés publiés couvrent l'apnée obstructive du sommeil avec obésité, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique avec fibrose de stade F2 ou F3, l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée et obésité, et la progression du prédiabète au diabète de type 2.
Les preuves concernant la stéatohépatite sont de phase 2 et basées sur des biopsies chez 190 participants ; les preuves concernant l'apnée du sommeil et l'insuffisance cardiaque sont de phase 3.
- Que s'est-il passé lorsque le traitement a été arrêté dans les essais publiés ?
SURMOUNT-4 a utilisé un protocole de retrait randomisé : après une période initiale de 36 semaines, les participants passés au placebo ont repris du poids, avec un changement moyen de +14,0% de la semaine 36 à la semaine 88 contre -5,5% pour ceux qui ont continué. Dans l'analyse de SURMOUNT-1 sur trois ans, 2,4% des participants précédemment traités avaient un diabète de type 2 après une période de 17 semaines sans traitement contre 13,7% du groupe placebo.
La durabilité de l'effet après l'arrêt est donc limitée dans les données publiées.
- Qu'a-t-on rapporté concernant les effets sur la masse musculaire ?
Une analyse post-hoc de la sous-étude IRM de SURPASS-3 a mesuré la composition musculaire de la cuisse chez 246 participants à 52 semaines et a rapporté des réductions du volume musculaire, du score Z du volume musculaire et de l'infiltration graisseuse musculaire parallèlement à la perte de poids. Le changement de volume musculaire observé était globalement similaire aux estimations basées sur la population de UK Biobank pour une réduction de poids comparable.
Cela reste une analyse exploratoire unique et n'a pas été répliqué dans un essai préspécifié.
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À des fins de recherche uniquement. Non destiné à la consommation humaine, au diagnostic, au traitement ou à la prévention de toute condition. Rien sur cette page ne constitue un avis médical, et aucune étude résumée ici ne doit être considérée comme une recommandation.