Tirzepatide

1. 01Đánh giá hệ thống2023

   Safety issues of tirzepatide (pancreatitis and gallbladder or biliary disease) in type 2 diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis

   Zeng Q, et al. · Frontiers in Endocrinology · đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp 9 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, 9.871 người tham gia bị tiểu đường type 2 hoặc béo phì

   Nguy cơ viêm tụy không tăng đáng kể so với nhóm chứng (RR 1,46, 95% CI 0,59-3,61). Tổng hợp bệnh túi mật hoặc đường mật thường gặp hơn đáng kể so với placebo hoặc insulin cơ bản (RR 1,97, 95% CI 1,14-3,42), mặc dù các kết cục sỏi mật và viêm túi mật riêng lẻ thì không.

   Phát hiện an toàn được báo cáo. Nguy cơ tổng hợp tăng về bệnh túi mật hoặc đường mật so với placebo hoặc insulin cơ bản (RR 1,97, 95% CI 1,14-3,42)

   PubMed · 37908750doi:10.3389/fendo.2023.1214334
2. 02Đánh giá hệ thống2022

   Management of type 2 diabetes with the dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide: a systematic review and meta-analysis

   Karagiannis T, et al. · Diabetologia · đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp 7 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng, 6.609 người tham gia bị tiểu đường type 2

   Giảm HbA1c tổng hợp phụ thuộc liều và vượt trội so với placebo, so với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 và so với insulin cơ bản, với chênh lệch trọng lượng cơ thể so với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 từ 1,68 kg đến 7,16 kg. Hạ đường huyết không tăng so với placebo, trong khi buồn nôn, nôn và tiêu chảy thường gặp hơn.

   Phát hiện an toàn được báo cáo. Tỷ số chênh buồn nôn 5,60 (95% CI 3,12-10,06) so với placebo ở liều cao nhất, với tỷ lệ ngừng điều trị cao hơn do các biến cố bất lợi ở liều đó bất kể chất so sánh

   PubMed · 35579691doi:10.1007/s00125-022-05715-4
3. 03Lâm sàng trên người2025

   Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention

   Jastreboff AM, et al. · The New England Journal of Medicine · phân tích ba năm của thử nghiệm phase 3 SURMOUNT-1, 1032 người tham gia có béo phì và tiền đái tháo đường, 176 tuần trên điều trị cộng giai đoạn ngoài điều trị 17 tuần

   Thay đổi trọng lượng trung bình tại tuần 176 dao động từ -12,3% đến -19,7% qua các nhóm liều so với -1,3% ở nhóm placebo. Bệnh tiểu đường type 2 được chẩn đoán ở 1,3% người tham gia được điều trị so với 13,3% ở nhóm placebo (hazard ratio 0,07), và các tác giả báo cáo rằng không xác định được tín hiệu an toàn mới nào.

   PubMed · 39536238doi:10.1056/NEJMoa2410819
4. 04Lâm sàng trên người2025

   Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity

   Packer M, et al. · The New England Journal of Medicine · thử nghiệm có đối chứng placebo mù đôi phase 3 (SUMMIT), n=731 bệnh nhân suy tim với phân suất tống máu bảo tồn và béo phì, theo dõi trung vị 104 tuần

   Tử vong do tim mạch hoặc một biến cố suy tim xấu đi xảy ra ở 9,9% bệnh nhân được điều trị so với 15,3% ở nhóm placebo (hazard ratio 0,62, 95% CI 0,41-0,95). Điểm tóm tắt lâm sàng Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire cải thiện 19,5 điểm so với 12,7 ở nhóm placebo.

   PubMed · 39555826doi:10.1056/NEJMoa2410027
5. 05Lâm sàng trên người2025

   Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes

   Nicholls SJ, et al. · The New England Journal of Medicine · thử nghiệm không kém hiệu lực có chất so sánh hoạt tính mù đôi (SURPASS-CVOT), 13.165 người lớn được phân tích bị tiểu đường type 2 và bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, chất so sánh dulaglutide

   Một biến cố tổng hợp chính gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ xảy ra ở 12,2% nhóm tirzepatide và 13,1% nhóm dulaglutide (hazard ratio 0,92; P=0,003 cho không kém hiệu lực, P=0,09 cho vượt trội). Các biến cố bất lợi về đường tiêu hóa thường gặp hơn ở nhóm tirzepatide.

   PubMed · 41406444doi:10.1056/NEJMoa2505928
6. 06Lâm sàng trên người2025

   Tirzepatide and muscle composition changes in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a post-hoc analysis of a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial

   Sattar N, et al. · The Lancet Diabetes & Endocrinology · phân tích hậu hoc của phân nghiên cứu SURPASS-3 MRI, n=246 người lớn bị tiểu đường type 2 có hình chụp hợp lệ tuần 52, chất so sánh insulin degludec

   Tirzepatide tổng hợp có liên quan với giảm tại tuần 52 về thâm nhiễm mỡ cơ đùi (-0,36 điểm phần trăm), thể tích cơ (-0,64 L) và điểm Z thể tích cơ (-0,22), trong khi insulin degludec có liên quan với tăng trọng lượng và thể tích cơ nhẹ. Thay đổi thể tích cơ quan sát được tương tự các ước tính dựa trên dân số UK Biobank cho mức giảm cân tương đương.

   Phát hiện an toàn được báo cáo. Mất thể tích cơ đùi có thể đo được cùng với giảm trọng lượng, với điểm Z thể tích cơ ở nhóm liều cao nhất giảm nhiều hơn so với ước tính dựa trên dân số dự đoán

   PubMed · 40318682doi:10.1016/S2213-8587(25)00027-0
7. 07Lâm sàng trên người2024

   Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial

   Aronne LJ, et al. · JAMA · thử nghiệm rút ngẫu nhiên phase 3, 670 người trưởng thành được ngẫu nhiên hóa sau giai đoạn dẫn nhập nhãn mở 36 tuần, giai đoạn mù đôi 52 tuần

   Thay đổi trọng lượng trung bình từ tuần 36 đến tuần 88 là -5.5% với điều trị tiếp tục so với +14.0% sau khi chuyển sang giả dược (chênh lệch -19.4%). Ở tuần 88, 89.5% những người tiếp tục điều trị đã duy trì ít nhất 80% mất trọng lượng dẫn nhập so với 16.6% những người bị rút.

   PubMed · 38078870doi:10.1001/jama.2023.24945
8. 08Lâm sàng trên người2024

   Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity

   Malhotra A, et al. · The New England Journal of Medicine · hai thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng mù đôi phase 3 (SURMOUNT-OSA), người lớn bị ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ mức độ trung bình đến nặng và béo phì, 52 tuần

   Chỉ số ngưng thở-giảm thở giảm 25,3 lần mỗi giờ trong thử nghiệm với những người tham gia không nhận áp lực đường thở dương và giảm 29,3 lần mỗi giờ ở những người nhận nó, so với mức giảm khoảng 5 lần mỗi giờ ở nhóm placebo. Gánh nặng thiếu oxy, high-sensitivity C-reactive protein và huyết áp tâm thu cũng cải thiện.

   PubMed · 38912654doi:10.1056/NEJMoa2404881
9. 09Lâm sàng trên người2024

   Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis

   Loomba R, et al. · The New England Journal of Medicine · thử nghiệm có đối chứng placebo mù đôi tìm liều phase 2 (SYNERGY-NASH), n=190 người lớn bị MASH được xác nhận bằng sinh thiết và xơ hóa giai đoạn F2 hoặc F3, 52 tuần

   Khỏi viêm gan nhiễm mỡ không làm xơ hóa tồi tệ hơn được ghi nhận ở 44%, 56% và 62% của ba nhóm liều so với 10% ở nhóm placebo (P<0,001 cho cả ba so sánh). Các tác giả nêu rằng cần các thử nghiệm lớn hơn và dài hơn để đánh giá thêm hiệu quả và an toàn.

   PubMed · 38856224doi:10.1056/NEJMoa2401943
10. 10Lâm sàng trên người2023

    Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial

    Garvey WT, et al. · The Lancet · thử nghiệm có đối chứng giả dược mù đôi phase 3, n=938 người trưởng thành có béo phì và đái tháo đường type 2, 72 tuần

    Thay đổi trọng lượng trung bình bình phương tối thiểu ở tuần 72 là -12.8% với 10 mg và -14.7% với 15 mg so với -3.2% với giả dược. Từ 79% đến 83% người tham gia được điều trị đạt giảm trọng lượng ít nhất 5%, so với 32% trên giả dược.

    PubMed · 37385275doi:10.1016/S0140-6736(23)01200-X
11. 11Lâm sàng trên người2022

    Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity

    Jastreboff AM, et al. · The New England Journal of Medicine · thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng mù đôi phase 3 (SURMOUNT-1), n=2539 người trưởng thành có béo phì hoặc thừa cân không có đái tháo đường, 72 tuần

    Thay đổi trọng lượng phần trăm trung bình ở tuần 72 là -15.0%, -19.5% và -20.9% qua ba nhóm liều so với -3.1% với giả dược (P<0.001 cho tất cả so sánh). Giảm ít nhất 20% trọng lượng cơ thể được ghi nhận ở 50% và 57% của hai nhóm liều cao nhất so với 3% trên giả dược.

    PubMed · 35658024doi:10.1056/NEJMoa2206038
12. 12Lâm sàng trên người2021

    Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial

    Rosenstock J, et al. · The Lancet · thử nghiệm đơn trị liệu có đối chứng giả dược mù đôi phase 3, n=478 người trưởng thành có đái tháo đường type 2 chưa dùng liệu pháp tiêm, 40 tuần

    HbA1c trung bình giảm 1.87% đến 2.07% qua ba nhóm liều so với tăng 0.04% trên giả dược (tất cả p<0.0001). Mất trọng lượng cơ thể phụ thuộc liều ở 7.0 kg đến 9.5 kg, và không có hạ đường huyết có ý nghĩa lâm sàng hoặc nặng nào được báo cáo trên điều trị tích cực.

    PubMed · 34186022doi:10.1016/S0140-6736(21)01324-6
13. 13Lâm sàng trên người2021

    Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes

    Frías JP, et al. · The New England Journal of Medicine · thử nghiệm trực tiếp nhãn mở phase 3, n=1879 người trưởng thành có đái tháo đường type 2, 40 tuần, chất so sánh semaglutide 1 mg

    Thay đổi HbA1c trung bình ước tính là -2.01, -2.24 và -2.30 điểm phần trăm qua ba nhóm tirzepatide so với -1.86 với semaglutide, đạt cả tính không kém cỏi và tính ưu việt. Giảm trọng lượng lớn hơn với tirzepatide, với sự khác biệt điều trị ước tính là -1.9 kg, -3.6 kg và -5.5 kg.

    PubMed · 34170647doi:10.1056/NEJMoa2107519
14. 14Lâm sàng trên người2021

    Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial

    Del Prato S, et al. · The Lancet · thử nghiệm nhãn mở phase 3, n=1995 người trưởng thành có đái tháo đường type 2 và nguy cơ tim mạch đã xác lập hoặc cao, 52 tuần với điều trị tiếp tục tối đa 104 tuần

    Thay đổi HbA1c ở tuần 52 là -2.43% với 10 mg và -2.58% với 15 mg so với -1.44% trên insulin glargine. Các biến cố tim mạch bất lợi chính bốn thành phần được phán quyết không tăng so với glargine (tỷ số nguy cơ 0.74, 95% CI 0.51-1.08), và hạ đường huyết ít thường xuyên hơn.

    PubMed · 34672967doi:10.1016/S0140-6736(21)02188-7
15. 15Lâm sàng trên người2018

    Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial

    Frias JP, et al. · The Lancet · thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi phase 2, n=316 người trưởng thành có đái tháo đường type 2, 26 tuần, có đối chứng giả dược và dulaglutide

    Thay đổi HbA1c trung bình ở tuần 26 dao động từ -1.06% đến -1.94% qua bốn nhóm liều, so với -0.06% với giả dược và -1.21% với dulaglutide. Thay đổi trọng lượng cơ thể trung bình dao động từ -0.9 kg đến -11.3 kg, và tỷ lệ biến cố đường tiêu hóa phụ thuộc liều, đạt 66.0% ở nhóm liều cao nhất.

    Phát hiện an toàn được báo cáo. Tác dụng phụ đường tiêu hóa phụ thuộc liều tăng lên 66.0% ở liều cao nhất, so với 9.8% với giả dược

    PubMed · 30293770doi:10.1016/S0140-6736(18)32260-8
16. 16Động vật in vivo2018

    LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept

    Coskun T, et al. · Molecular Metabolism · thử nghiệm tín hiệu thụ thể incretin in vitro, chuột, và chương trình phase 1 tăng liều đơn và nhiều lần ở người khỏe mạnh và người trưởng thành có đái tháo đường type 2 (142 người được dùng thuốc)

    LY3298176 đã kích hoạt tín hiệu cả thụ thể GIP và GLP-1 trong in vitro và cải thiện dung nạp glucose ở chuột, nơi việc cho thuốc mãn tính đã hạ trọng lượng cơ thể và lượng thức ăn nạp vào nhiều hơn so với chất đồng vận thụ thể GLP-1 chọn lọc. Trong nhóm bằng chứng khái niệm phase 1b, liều 10 mg và 15 mg đã giảm đáng kể glucose huyết thanh lúc đói so với giả dược, và các biến cố đường tiêu hóa là tác dụng phụ thường gặp nhất.

    PubMed · 30473097doi:10.1016/j.molmet.2018.09.009
17. 17In vitro2020

    Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist

    Willard FS, et al. · JCI Insight · mô hình hóa độ chiếm giữ thụ thể và thử nghiệm tín hiệu trong dòng tế bào tái tổ hợp và tiểu đảo tụy nguyên phát

    Tính toán độ chiếm giữ ở liều lâm sàng có hiệu quả đã chỉ ra sự gắn kết lớn hơn của thụ thể GIP so với thụ thể GLP-1, được các tác giả mô tả là cơ chế tác động không cân bằng. Tại thụ thể GLP-1, peptide ưu tiên tạo cAMP hơn tuyển dụng beta-arrestin và thúc đẩy ít nội bào hóa thụ thể hơn so với GLP-1 tự nhiên.

    PubMed · 32730231doi:10.1172/jci.insight.140532

Câu hỏi thường gặp về nghiên cứu.

Tirzepatide là gì?

Tirzepatide (mã phát triển LY3298176) là một peptide tổng hợp có hoạt tính chủ vận tại cả thụ thể GIP và GLP-1. Nguyên liệu được cung cấp bởi AKH BioLabs là hợp chất nghiên cứu đông khô dành cho sử dụng trong phòng thí nghiệm.

Điều gì khiến nó là chất chủ vận kép thay vì chất chủ vận GLP-1?

Một chất chủ vận GLP-1 tác động lên một thụ thể incretin. Tirzepatide tác động lên hai — thụ thể GIP và thụ thể GLP-1 — từ một phân tử duy nhất được xây dựng trên khung GIP, một thiết kế mà bài báo khám phá được trích dẫn mô tả chi tiết.

Cơ sở bằng chứng đã công bố cho tirzepatide bao gồm những gì?

Nó trải dài từ dược lý thụ thể và nghiên cứu trên loài gặm nhấm từ 2018 đến 2020, một thử nghiệm phase 2 so với dulaglutide, chương trình SURPASS phase 3 trong tiểu đường type 2, chương trình SURMOUNT phase 3 trong béo phì, các thử nghiệm kết cục chuyên biệt trong ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ, viêm gan nhiễm mỡ và suy tim với phân suất tống máu bảo tồn, một thử nghiệm kết cục tim mạch có chất so sánh hoạt tính lớn, và các đánh giá có hệ thống tổng hợp các dữ liệu ngẫu nhiên đó.

Phần lớn các thử nghiệm này được tài trợ bởi nhà sản xuất.

Các thay đổi HbA1c và trọng lượng cơ thể được báo cáo trong các thử nghiệm phase 3 lớn như thế nào?

Trong SURPASS-1, HbA1c trung bình giảm 1,87% đến 2,07% qua các nhóm liều so với tăng 0,04% ở nhóm placebo, và trọng lượng cơ thể giảm 7,0 kg đến 9,5 kg. Trong SURMOUNT-1, thay đổi trọng lượng cơ thể trung bình tại tuần 72 là -15,0% đến -20,9% qua các nhóm liều so với -3,1% ở nhóm placebo.

Các số liệu khác nhau giữa các thử nghiệm vì các quần thể, chất so sánh và thời gian khác nhau.

Tirzepatide đã được so sánh trực tiếp với một chất chủ vận thụ thể GLP-1 chọn lọc chưa?

Có. SURPASS-2 ngẫu nhiên hóa 1.879 người lớn bị tiểu đường type 2 nhận tirzepatide hoặc semaglutide 1 mg trong 40 tuần và báo cáo tirzepatide không kém hiệu lực và vượt trội về thay đổi HbA1c, với giảm cân nhiều hơn. SURPASS-CVOT sử dụng dulaglutide làm chất so sánh hoạt tính trong bối cảnh kết cục tim mạch.

Cả hai so sánh đều là nhãn mở hoặc có đối chứng hoạt tính thay vì có đối chứng placebo.

Các thử nghiệm kết cục tim mạch đã báo cáo những gì?

SURPASS-CVOT ngẫu nhiên hóa 13.299 bệnh nhân bị tiểu đường type 2 và bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch so với dulaglutide và báo cáo một biến cố tổng hợp chính ở 12,2% so với 13,1%, đạt không kém hiệu lực nhưng không vượt trội. Thử nghiệm SUMMIT trong suy tim với phân suất tống máu bảo tồn và béo phì báo cáo hazard ratio là 0,62 cho tử vong do tim mạch hoặc suy tim xấu đi so với placebo.

Không kết quả nào thiết lập lợi ích tim mạch có đối chứng placebo trong quần thể tiểu đường type 2 rộng hơn.

Biến cố bất lợi nào tái diễn nhất quán nhất qua các thử nghiệm?

Các biến cố tiêu hóa - buồn nôn, tiêu chảy, nôn mửa và giảm cảm giác thèm ăn - được báo cáo thường xuyên nhất trong mọi chương trình, có liên quan đến liều lượng và tập trung trong giai đoạn tăng liều. Phân tích tổng hợp chín thử nghiệm ngẫu nhiên đã báo cáo nguy cơ tổng hợp tăng lên về bệnh túi mật hoặc đường mật so với giả dược hoặc insulin nền, trong khi nguy cơ viêm tụy không tăng có ý nghĩa.

Hạ đường huyết không tăng so với giả dược trong các phân tích gộp.

Liệu tài liệu nghiên cứu có mở rộng ra ngoài đái tháo đường type 2 và béo phì không?

Có. Các thử nghiệm ngẫu nhiên đã công bố bao gồm ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn kèm béo phì, viêm gan nhiễm mỡ liên quan rối loạn chuyển hóa với xơ hóa giai đoạn F2 hoặc F3, suy tim với phân suất tống máu bảo tồn và béo phì, cũng như tiến triển từ tiền đái tháo đường sang đái tháo đường type 2.

Bằng chứng về viêm gan nhiễm mỡ là giai đoạn 2 và dựa trên sinh thiết ở 190 người tham gia; bằng chứng về ngưng thở khi ngủ và suy tim là giai đoạn 3.

Điều gì đã xảy ra khi ngừng điều trị trong các thử nghiệm đã công bố?

SURMOUNT-4 sử dụng thiết kế ngừng thuốc ngẫu nhiên: sau giai đoạn dẫn nhập 36 tuần, những người tham gia chuyển sang giả dược đã tăng cân trở lại, với thay đổi trung bình +14,0% từ tuần 36 đến tuần 88 so với -5,5% ở những người tiếp tục. Trong phân tích SURMOUNT-1 ba năm, 2,4% những người tham gia đã được điều trị trước đó mắc đái tháo đường type 2 sau giai đoạn ngừng điều trị 17 tuần so với 13,7% ở nhóm giả dược.

Do đó, tính bền vững của hiệu quả sau khi ngừng điều trị là hạn chế trong hồ sơ đã công bố.

Đã có những báo cáo gì về tác động lên khối lượng cơ?

Phân tích hậu hoc của nghiên cứu phụ MRI SURPASS-3 đã đo thành phần cơ đùi ở 246 người tham gia tại tuần 52 và báo cáo giảm thể tích cơ, điểm Z thể tích cơ và sự xâm nhập mỡ vào cơ cùng với giảm cân. Thay đổi thể tích cơ quan sát được tương tự rộng rãi với các ước tính dựa trên dân số UK Biobank cho mức giảm cân tương đương.

Đây vẫn là một phân tích khám phá đơn lẻ và chưa được lặp lại trong một thử nghiệm được xác định trước.