Tirzepatide
已发表研究与证据基础
Tirzepatide (LY3298176) 是一种经脂肪酸修饰的合成肽，可通过单一分子激动葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体。2018年至2020年间发表的受体药理学研究将其表征为向GIP受体倾斜且在GLP-1受体上存在偏向性激动，啮齿动物研究将该特征与食物摄入和体重的降低联系起来。临床开发经历了一项针对dulaglutide的2期试验、针对2型糖尿病的SURPASS血糖控制项目和针对肥胖症的SURMOUNT体重项目，随后进行了针对阻塞性睡眠呼吸暂停、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎和射血分数保留型心力衰竭的专门试验。SURPASS-CVOT是一项纳入超过13,000名患者的主动对照心血管结局试验，于2025年报告结果。Tirzepatide在多个司法管辖区是获批用于2型糖尿病和体重管理的处方药，胃肠道不良事件在整个项目报告的耐受性特征中占主导地位。
- 引用研究数
- 17
- 2023年后发表
- 9
- 最新论文
- 2025
- 最后审查日期
- 2026年9月
文献中的重复主题
- 单一肽实现GIP和GLP-1受体双重激动
- 不平衡的受体占据和偏向性GLP-1受体信号传导
- 2型糖尿病的血糖控制（SURPASS项目）
- 肥胖症中剂量依赖性体重降低（SURMOUNT项目）
- 与选择性GLP-1受体激动剂的头对头比较
- 从糖尿病前期进展至2型糖尿病
- 治疗停止后体重反弹
- 阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸暂停低通气指数
- 脂肪性肝炎缓解和肝纤维化分期
- 射血分数保留型心力衰竭和心血管结局
- 身体成分、肌肉体积和肌肉脂肪浸润
- 胃肠道耐受性及胆囊或胆道事件
化合物标识符
17项已发表研究。
按研究设计的强度排序，然后按时间排序。每条记录都链接到其来源记录，以便根据论文核实发现，而不是仅凭我们的说法。
- 01系统综述2023
Safety issues of tirzepatide (pancreatitis and gallbladder or biliary disease) in type 2 diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis
Zeng Q, et al. · Frontiers in Endocrinology · 9项随机对照试验的系统评价和荟萃分析,9,871名2型糖尿病或肥胖参与者
相对于对照组胰腺炎风险未显著增加(RR 1.46,95% CI 0.59-3.61)。胆囊或胆道疾病的复合结局显著高于安慰剂或基础胰岛素(RR 1.97,95% CI 1.14-3.42),尽管单独的胆石症和胆囊炎结局未达到显著性。
已报告的安全性发现。 相对于安慰剂或基础胰岛素胆囊或胆道疾病复合风险增加(RR 1.97,95% CI 1.14-3.42)
- 02系统综述2022
Management of type 2 diabetes with the dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide: a systematic review and meta-analysis
Karagiannis T, et al. · Diabetologia · 7项随机对照试验的系统评价和荟萃分析,6,609名2型糖尿病参与者
合并的HbA1c降低呈剂量依赖性,优于安慰剂、GLP-1受体激动剂和基础胰岛素,与GLP-1受体激动剂相比体重差异为1.68 kg至7.16 kg。相对于安慰剂低血糖未增加,而恶心、呕吐和腹泻更频繁。
已报告的安全性发现。 最高剂量下相对于安慰剂恶心比值比5.60(95% CI 3.12-10.06),该剂量下因不良事件停药率较高,无论对照组如何
- 03人体临床2025
Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention
Jastreboff AM, et al. · The New England Journal of Medicine · SURMOUNT-1 3期试验的三年分析，1032名伴有糖尿病前期的肥胖参与者，176周治疗加17周停药期
176周时各剂量组的平均体重变化范围为-12.3%至-19.7%,而安慰剂组为-1.3%。治疗组中1.3%的参与者被诊断为2型糖尿病,而安慰剂组为13.3%(风险比0.07),作者报告未发现新的安全性信号。
- 04人体临床2025
Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity
Packer M, et al. · The New England Journal of Medicine · 3期双盲安慰剂对照试验(SUMMIT),731名射血分数保留型心力衰竭合并肥胖的患者,中位随访104周
治疗组中9.9%的患者发生心血管死亡或心力衰竭恶化事件,而安慰剂组为15.3%(风险比0.62,95% CI 0.41-0.95)。Kansas City心肌病问卷临床总评分改善了19.5分,而安慰剂组为12.7分。
- 05人体临床2025
Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes
Nicholls SJ, et al. · The New England Journal of Medicine · 双盲活性对照非劣效性试验(SURPASS-CVOT),分析了13,165名2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的成人,dulaglutide对照
tirzepatide组中12.2%发生主要复合事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中),dulaglutide组为13.1%(风险比0.92;非劣效性P=0.003,优效性P=0.09)。tirzepatide组的胃肠道不良事件更频繁。
- 06人体临床2025
Tirzepatide and muscle composition changes in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a post-hoc analysis of a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial
Sattar N, et al. · The Lancet Diabetes & Endocrinology · SURPASS-3 MRI子研究的事后分析,246名2型糖尿病成人具有有效的52周扫描,insulin degludec对照
合并的tirzepatide在52周时与大腿肌肉脂肪浸润减少(-0.36百分点)、肌肉体积减少(-0.64 L)和肌肉体积Z评分降低(-0.22)相关,而insulin degludec与体重和肌肉体积适度增加相关。观察到的肌肉体积变化与UK Biobank基于人群的同等体重减轻估计值相似。
已报告的安全性发现。 体重减轻的同时大腿肌肉体积出现可测量的损失,最高剂量组的肌肉体积Z评分下降超过基于人群的估计值所预测的水平
- 07人体临床2024
Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial
Aronne LJ, et al. · JAMA · 3期随机撤药试验，36周开放标签导入期后670名成人被随机化，52周双盲期
从第36周到第88周平均体重变化为继续治疗-5.5%，转换至安慰剂+14.0%（差异-19.4%）。第88周时，继续治疗者中89.5%维持了导入期体重减轻的至少80%，撤药者为16.6%。
- 08人体临床2024
Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity
Malhotra A, et al. · The New England Journal of Medicine · 两项3期双盲随机对照试验(SURMOUNT-OSA),中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停合并肥胖的成人,52周
在未接受气道正压治疗的参与者试验中,呼吸暂停低通气指数下降了25.3次/小时,在接受气道正压治疗的参与者中下降了29.3次/小时,而安慰剂组约下降5次/小时。缺氧负荷、高敏C反应蛋白和收缩压也有所改善。
- 09人体临床2024
Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis
Loomba R, et al. · The New England Journal of Medicine · 2期剂量探索双盲安慰剂对照试验(SYNERGY-NASH),190名活检证实的MASH合并F2或F3期纤维化的成人,52周
三个剂量组中脂肪性肝炎消退且纤维化未恶化的比例分别为44%、56%和62%,而安慰剂组为10%(三项比较的P值均<0.001)。作者表示需要更大规模和更长时间的试验来进一步评估疗效和安全性。
- 10人体临床2023
Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial
Garvey WT, et al. · The Lancet · 3期双盲安慰剂对照试验，n=938名伴有2型糖尿病的肥胖成人，72周
72周时最小二乘平均体重变化10 mg组为-12.8%，15 mg组为-14.7%，安慰剂为-3.2%。治疗参与者中79%至83%达到至少5%体重减轻，安慰剂组为32%。
- 11人体临床2022
Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity
Jastreboff AM, et al. · The New England Journal of Medicine · 3期双盲随机对照试验（SURMOUNT-1），n=2539名无糖尿病的肥胖或超重成人，72周
72周时平均体重百分比变化在三个剂量组中为-15.0%、-19.5%和-20.9%，安慰剂为-3.1%（所有比较P<0.001）。两个最高剂量组中分别有50%和57%的受试者体重减轻至少20%，安慰剂组为3%。
- 12人体临床2021
Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial
Rosenstock J, et al. · The Lancet · 3期双盲安慰剂对照单药治疗试验，n=478名未接受过注射治疗的2型糖尿病成人，40周
三个剂量组的平均HbA1c分别下降1.87%至2.07%，而安慰剂组上升0.04%（均p<0.0001）。体重减轻呈剂量依赖性，为7.0 kg至9.5 kg，主动治疗组未报告临床显著或严重低血糖。
- 13人体临床2021
Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes
Frías JP, et al. · The New England Journal of Medicine · 开放标签3期头对头试验，n=1879名2型糖尿病成人，40周，semaglutide 1 mg对照
三个tirzepatide组的估计平均HbA1c变化为-2.01、-2.24和-2.30个百分点，semaglutide为-1.86，达到非劣效性和优效性。Tirzepatide的体重减轻更大，估计治疗差异为-1.9 kg、-3.6 kg和-5.5 kg。
- 14人体临床2021
Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial
Del Prato S, et al. · The Lancet · 开放标签3期试验，n=1995名伴有确定或高心血管风险的2型糖尿病成人，52周治疗并持续至最多104周
52周时HbA1c变化10 mg组为-2.43%，15 mg组为-2.58%，insulin glargine组为-1.44%。经裁定的四成分主要不良心血管事件相对于glargine未增加（风险比0.74，95% CI 0.51-1.08），低血糖发生频率更低。
- 15人体临床2018
Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial
Frias JP, et al. · The Lancet · 2期双盲随机试验，n=316名2型糖尿病成人，26周，安慰剂和dulaglutide对照
26周时平均HbA1c变化在四个剂量组中范围为-1.06%至-1.94%，安慰剂为-0.06%，dulaglutide为-1.21%。平均体重变化范围为-0.9 kg至-11.3 kg，胃肠道事件发生率呈剂量相关性，在最高剂量组达到66.0%。
已报告的安全性发现。 剂量相关胃肠道不良事件在最高剂量时上升至66.0%，安慰剂为9.8%
- 16动物体内2018
LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept
Coskun T, et al. · Molecular Metabolism · 体外肠促胰素受体信号转导检测、小鼠，以及在健康受试者和2型糖尿病成人中进行的1期单次和多次递增剂量项目（142人接受给药）
LY3298176在体外激活了GIP和GLP-1受体信号传导，并改善了小鼠的葡萄糖耐量，慢性给药比选择性GLP-1受体激动剂更大程度地降低了体重和食物摄入。在1b期概念验证队列中，10 mg和15 mg剂量与安慰剂相比显著降低了空腹血清葡萄糖，胃肠道事件是最常见的副作用。
- 17体外2020
Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist
Willard FS, et al. · JCI Insight · 重组细胞系和原代胰岛中的受体占据建模和信号传导检测
临床有效剂量下的占据计算表明GIP受体的参与大于GLP-1受体，作者将其描述为不平衡的作用机制。在GLP-1受体上，该肽偏向cAMP生成而非beta-arrestin募集，并且比天然GLP-1驱动更少的受体内化。
这些证据未能证明的内容。
几乎所有关键文献均由制造商资助和开展，该项目之外的独立重复验证仍然有限。SURPASS-CVOT确立了在主要不良心血管事件方面对dulaglutide的非劣效性，但未证明优效性，且尚未发表安慰剂对照的心血管结局试验。肝脏证据基于一项纳入190名受试者的2期活检试验，其作者表示需要更大规模和更长时间的试验。尚无超过SURMOUNT-1三年分析的数据，在SURMOUNT-4随机撤药设计中停药后效果持久性较差，且尚未确立对全因死亡率的影响。与其他双重和三重肠促胰素受体激动剂的比较证据稀少，肌肉成分发现来自单一事后MRI亚组研究，胰腺和胆道安全性估计基于事件数量较少的荟萃分析。
关于该研究的常见问题。
- 什么是tirzepatide?
Tirzepatide(研发代码LY3298176)是一种对GIP和GLP-1受体均具有激动剂活性的合成肽。AKH BioLabs供应的材料是用于实验室使用的冻干研究化合物。
- 是什么使其成为双重激动剂而非GLP-1激动剂?
GLP-1激动剂结合一个肠促胰素受体。Tirzepatide结合两个受体——GIP受体和GLP-1受体——来自构建在GIP骨架上的单一分子,引用的发现论文详细描述了这一设计。
- tirzepatide的已发表证据基础包括哪些内容?
涵盖2018年至2020年的受体药理学和啮齿动物研究、对照dulaglutide的2期试验、2型糖尿病的3期SURPASS项目、肥胖的3期SURMOUNT项目、阻塞性睡眠呼吸暂停、脂肪性肝炎和射血分数保留型心力衰竭的专门结局试验、大型活性对照心血管结局试验,以及汇总这些随机数据的系统评价。
这些试验绝大多数由制造商赞助。
- 3期试验中报告的HbA1c和体重变化有多大?
在SURPASS-1中,各剂量组的平均HbA1c下降1.87%至2.07%,而安慰剂组上升0.04%,体重下降7.0 kg至9.5 kg。在SURMOUNT-1中,72周时各剂量组的平均体重变化为-15.0%至-20.9%,而安慰剂组为-3.1%。
不同试验之间的数据有所差异,因为人群、对照组和持续时间不同。
- tirzepatide是否与选择性GLP-1受体激动剂进行过直接比较?
是的。SURPASS-2将1,879名2型糖尿病成人随机分配至tirzepatide或semaglutide 1 mg,为期40周,报告tirzepatide在HbA1c变化上非劣效且优效,体重减轻更多。SURPASS-CVOT在心血管结局设定中使用dulaglutide作为活性对照。
两项比较均为开放标签或活性对照,而非安慰剂对照。
- 心血管结局试验报告了什么?
SURPASS-CVOT将13,299名2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的患者随机分配对照dulaglutide,报告主要复合事件发生率为12.2%对13.1%,达到非劣效性但未达到优效性。射血分数保留型心力衰竭合并肥胖的SUMMIT试验报告相对于安慰剂心血管死亡或心力衰竭恶化的风险比为0.62。
两项结果均未在更广泛的2型糖尿病人群中确立安慰剂对照的心血管获益。
- 哪些不良事件在各试验中最一致地出现?
胃肠道事件——恶心、腹泻、呕吐和食欲下降——在每个项目中报告最为频繁,与剂量相关,并集中在剂量递增期。一项纳入九项随机试验的meta分析报告,相对于placebo或基础insulin,胆囊或胆道疾病的复合风险增加,而胰腺炎风险未显著升高。
在汇总分析中,相对于placebo,低血糖未增加。
- 文献是否延伸到2型糖尿病和肥胖之外?
是的。已发表的随机试验涵盖伴肥胖的阻塞性睡眠呼吸暂停、伴F2或F3期纤维化的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎、伴肥胖的射血分数保留型心力衰竭,以及从糖尿病前期进展至2型糖尿病。
脂肪性肝炎证据为2期且基于190名参与者的活检;睡眠呼吸暂停和心力衰竭证据为3期。
- 已发表试验中停止治疗后发生了什么?
SURMOUNT-4采用随机撤药设计:在36周导入期后,切换至placebo的参与者体重反弹,从第36周至第88周平均变化为+14.0%,而继续治疗者为-5.5%。在三年期SURMOUNT-1分析中,在17周停药期后,2.4%的既往治疗参与者患2型糖尿病,而placebo组为13.7%。
因此在已发表记录中,停药后效果持久性有限。
- 关于肌肉量影响报告了什么?
SURPASS-3 MRI子研究的事后分析在52周时测量了246名参与者的大腿肌肉组成,报告了肌肉体积、肌肉体积Z评分和肌肉脂肪浸润在体重减轻的同时减少。观察到的肌肉体积变化与UK Biobank基于人群的可比体重减轻估计值大致相似。
这仍是单一探索性分析,尚未在预设试验中得到重复。
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