Tirzepatide
Investigación publicada y base de evidencia
Tirzepatide (LY3298176) es un péptido sintético modificado con ácido graso que agoniza los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) desde una sola molécula. La farmacología de receptores publicada entre 2018 y 2020 lo caracterizó como desequilibrado hacia el receptor GIP y sesgado en el receptor GLP-1, y el trabajo en roedores vinculó ese perfil con la reducción de la ingesta de alimentos y el peso corporal. El desarrollo clínico procedió a través de un ensayo de fase 2 contra dulaglutida, el programa de control glucémico SURPASS en diabetes tipo 2 y el programa de peso corporal SURMOUNT en obesidad, seguidos de ensayos dedicados en apnea obstructiva del sueño, esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada. SURPASS-CVOT, un ensayo de resultados cardiovasculares con comparador activo en más de 13,000 pacientes, reportó en 2025. Tirzepatide es un medicamento de prescripción aprobado para la diabetes tipo 2 y para el manejo del peso en varias jurisdicciones, y los eventos adversos gastrointestinales dominan el perfil de tolerabilidad reportado a través del programa.
- Estudios citados
- 17
- Publicados en 2023+
- 9
- Artículo más reciente
- 2025
- Última revisión
- sept 2026
Temas recurrentes en la literatura
- Agonismo dual de receptores GIP y GLP-1 desde un solo péptido
- Ocupación de receptores desequilibrada y señalización sesgada del receptor GLP-1
- Control glucémico en diabetes tipo 2 (programa SURPASS)
- Reducción del peso corporal dependiente de la dosis en obesidad (programa SURMOUNT)
- Comparación directa con agonistas selectivos del receptor GLP-1
- Progresión de prediabetes a diabetes tipo 2
- Recuperación de peso después de la suspensión del tratamiento
- Apnea obstructiva del sueño y el índice de apnea-hipopnea
- Resolución de esteatohepatitis y estadio de fibrosis hepática
- Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y resultados cardiovasculares
- Composición corporal, volumen muscular e infiltración grasa muscular
- Tolerabilidad gastrointestinal y eventos biliares o de vesícula biliar
Identificadores del compuesto
17 estudios publicados.
Ordenados por solidez del diseño del estudio, luego por antigüedad. Cada entrada enlaza a su registro fuente para que el hallazgo pueda verificarse contra el artículo en lugar de tomarse bajo nuestra palabra.
- 01Revisión sistemática2023
Safety issues of tirzepatide (pancreatitis and gallbladder or biliary disease) in type 2 diabetes and obesity: a systematic review and meta-analysis
Zeng Q, et al. · Frontiers in Endocrinology · revisión sistemática y metanálisis de 9 ensayos controlados aleatorizados, 9.871 participantes con diabetes tipo 2 u obesidad
El riesgo de pancreatitis no aumentó significativamente en relación con los controles (RR 1,46, IC 95% 0,59-3,61). El compuesto de enfermedad de vesícula biliar o biliar fue significativamente más frecuente que con placebo o insulina basal (RR 1,97, IC 95% 1,14-3,42), aunque los resultados individuales de colelitiasis y colecistitis no lo fueron.
Hallazgo de seguridad reportado. Riesgo compuesto aumentado de enfermedad de vesícula biliar o biliar frente a placebo o insulina basal (RR 1,97, IC 95% 1,14-3,42)
- 02Revisión sistemática2022
Management of type 2 diabetes with the dual GIP/GLP-1 receptor agonist tirzepatide: a systematic review and meta-analysis
Karagiannis T, et al. · Diabetologia · revisión sistemática y metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados, 6.609 participantes con diabetes tipo 2
La reducción agrupada de HbA1c fue dependiente de la dosis y superior a placebo, a agonistas del receptor GLP-1 y a insulina basal, con diferencias de peso corporal frente a agonistas del receptor GLP-1 de 1,68 kg a 7,16 kg. La hipoglucemia no aumentó en relación con placebo, mientras que náuseas, vómitos y diarrea fueron más frecuentes.
Hallazgo de seguridad reportado. Odds ratio de náuseas 5,60 (IC 95% 3,12-10,06) frente a placebo en la dosis más alta, con mayor discontinuación por eventos adversos en esa dosis independientemente del comparador
- 03Clínico humano2025
Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention
Jastreboff AM, et al. · The New England Journal of Medicine · análisis de tres años del ensayo de fase 3 SURMOUNT-1, 1032 participantes con obesidad y prediabetes, 176 semanas en tratamiento más un período fuera de tratamiento de 17 semanas
El cambio de peso medio a las 176 semanas osciló entre -12,3% y -19,7% en los grupos de dosis frente a -1,3% con placebo. Se diagnosticó diabetes tipo 2 en el 1,3% de los participantes tratados en comparación con el 13,3% con placebo (hazard ratio 0,07), y los autores informaron que no se identificaron nuevas señales de seguridad.
- 04Clínico humano2025
Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity
Packer M, et al. · The New England Journal of Medicine · ensayo controlado con placebo doble ciego de fase 3 (SUMMIT), n=731 pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad, seguimiento medio de 104 semanas
La muerte cardiovascular o un evento de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrió en el 9,9% de los pacientes tratados frente al 15,3% con placebo (hazard ratio 0,62, IC 95% 0,41-0,95). La puntuación del resumen clínico del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire mejoró 19,5 puntos en comparación con 12,7 con placebo.
- 05Clínico humano2025
Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes
Nicholls SJ, et al. · The New England Journal of Medicine · ensayo de no inferioridad con comparador activo doble ciego (SURPASS-CVOT), 13.165 adultos analizados con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, comparador dulaglutida
Un evento compuesto primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular ocurrió en el 12,2% del grupo de tirzepatida y en el 13,1% del grupo de dulaglutida (hazard ratio 0,92; P=0,003 para no inferioridad, P=0,09 para superioridad). Los eventos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes en el grupo de tirzepatida.
- 06Clínico humano2025
Tirzepatide and muscle composition changes in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a post-hoc analysis of a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial
Sattar N, et al. · The Lancet Diabetes & Endocrinology · análisis post-hoc del subestudio de resonancia magnética SURPASS-3, n=246 adultos con diabetes tipo 2 con una exploración válida en la semana 52, comparador insulina degludec
La tirzepatida agrupada se asoció con reducciones a las 52 semanas en la infiltración de grasa muscular del muslo (-0,36 puntos porcentuales), el volumen muscular (-0,64 L) y la puntuación Z del volumen muscular (-0,22), mientras que la insulina degludec se asoció con una ganancia modesta de peso y volumen muscular. El cambio de volumen muscular observado fue similar a las estimaciones basadas en la población de UK Biobank para una pérdida de peso equivalente.
Hallazgo de seguridad reportado. Pérdida medible del volumen muscular del muslo junto con la reducción de peso, con la puntuación Z del volumen muscular en el grupo de dosis más alta cayendo más de lo que las estimaciones basadas en la población predecían
- 07Clínico humano2024
Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial
Aronne LJ, et al. · JAMA · ensayo de retiro aleatorizado de fase 3, 670 adultos aleatorizados después de una fase abierta inicial de 36 semanas, período doble ciego de 52 semanas
El cambio medio de peso de la semana 36 a la semana 88 fue -5.5% con tratamiento continuo versus +14.0% después de un cambio a placebo (diferencia -19.4%). En la semana 88, 89.5% de quienes continuaron el tratamiento habían mantenido al menos 80% de la pérdida de peso de la fase inicial en comparación con 16.6% de quienes fueron retirados.
- 08Clínico humano2024
Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity
Malhotra A, et al. · The New England Journal of Medicine · dos ensayos controlados aleatorizados doble ciego de fase 3 (SURMOUNT-OSA), adultos con apnea obstructiva del sueño de moderada a grave y obesidad, 52 semanas
El índice de apnea-hipopnea descendió 25,3 eventos por hora en el ensayo de participantes que no recibían presión positiva en las vías respiratorias y 29,3 eventos por hora entre quienes la recibían, frente a reducciones de aproximadamente 5 eventos por hora con placebo. La carga hipóxica, la proteína C reactiva de alta sensibilidad y la presión arterial sistólica también mejoraron.
- 09Clínico humano2024
Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis
Loomba R, et al. · The New England Journal of Medicine · ensayo controlado con placebo doble ciego de búsqueda de dosis de fase 2 (SYNERGY-NASH), n=190 adultos con MASH confirmada por biopsia y fibrosis en estadio F2 o F3, 52 semanas
Se registró resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis en el 44%, 56% y 62% de los tres grupos de dosis en comparación con el 10% con placebo (P<0,001 para las tres comparaciones). Los autores señalaron que se necesitaban ensayos más amplios y prolongados para evaluar más a fondo la eficacia y la seguridad.
- 10Clínico humano2023
Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (SURMOUNT-2): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial
Garvey WT, et al. · The Lancet · ensayo controlado con placebo doble ciego de fase 3, n=938 adultos con obesidad y diabetes tipo 2, 72 semanas
El cambio medio de peso por mínimos cuadrados en la semana 72 fue -12.8% con 10 mg y -14.7% con 15 mg versus -3.2% con placebo. Entre 79% y 83% de los participantes tratados alcanzaron al menos 5% de reducción de peso, en comparación con 32% con placebo.
- 11Clínico humano2022
Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity
Jastreboff AM, et al. · The New England Journal of Medicine · ensayo controlado aleatorizado doble ciego de fase 3 (SURMOUNT-1), n=2539 adultos con obesidad o sobrepeso sin diabetes, 72 semanas
El cambio porcentual medio de peso en la semana 72 fue -15.0%, -19.5% y -20.9% en los tres grupos de dosis versus -3.1% con placebo (P<0.001 para todas las comparaciones). Una reducción de al menos 20% del peso corporal se registró en 50% y 57% de los dos grupos de dosis más altas en comparación con 3% con placebo.
- 12Clínico humano2021
Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial
Rosenstock J, et al. · The Lancet · ensayo de monoterapia controlado con placebo doble ciego de fase 3, n=478 adultos con diabetes tipo 2 sin terapia inyectable previa, 40 semanas
La HbA1c media disminuyó 1.87% a 2.07% en los tres grupos de dosis en comparación con un aumento de 0.04% con placebo (todos p<0.0001). La pérdida de peso corporal fue dependiente de la dosis en 7.0 kg a 9.5 kg, y no se reportó hipoglucemia clínicamente significativa o grave en el tratamiento activo.
- 13Clínico humano2021
Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes
Frías JP, et al. · The New England Journal of Medicine · ensayo de fase 3 abierto de comparación directa, n=1879 adultos con diabetes tipo 2, 40 semanas, comparador semaglutida 1 mg
El cambio medio estimado de HbA1c fue -2.01, -2.24 y -2.30 puntos porcentuales en los tres grupos de tirzepatide versus -1.86 con semaglutida, cumpliendo tanto no inferioridad como superioridad. La reducción de peso fue mayor con tirzepatide, con diferencias de tratamiento estimadas de -1.9 kg, -3.6 kg y -5.5 kg.
- 14Clínico humano2021
Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial
Del Prato S, et al. · The Lancet · ensayo de fase 3 abierto, n=1995 adultos con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular establecido o alto, 52 semanas con tratamiento continuado hasta un máximo de 104 semanas
El cambio de HbA1c a las 52 semanas fue -2.43% con 10 mg y -2.58% con 15 mg en comparación con -1.44% con insulina glargina. Los eventos cardiovasculares adversos mayores de cuatro componentes adjudicados no aumentaron en relación con glargina (hazard ratio 0.74, IC 95% 0.51-1.08), y la hipoglucemia fue menos frecuente.
- 15Clínico humano2018
Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial
Frias JP, et al. · The Lancet · ensayo aleatorizado doble ciego de fase 2, n=316 adultos con diabetes tipo 2, 26 semanas, controlado con placebo y dulaglutida
El cambio medio de HbA1c a las 26 semanas varió de -1.06% a -1.94% en los cuatro grupos de dosis, contra -0.06% con placebo y -1.21% con dulaglutida. El cambio medio de peso corporal varió de -0.9 kg a -11.3 kg, y la incidencia de eventos gastrointestinales fue relacionada con la dosis, alcanzando 66.0% en el grupo de dosis más alta.
Hallazgo de seguridad reportado. Eventos adversos gastrointestinales relacionados con la dosis que alcanzaron 66.0% en la dosis más alta, versus 9.8% con placebo
- 16Animal in vivo2018
LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept
Coskun T, et al. · Molecular Metabolism · ensayos de señalización de receptores de incretinas in vitro, ratones y un programa de fase 1 de dosis única y múltiples ascendentes en sujetos sanos y adultos con diabetes tipo 2 (142 dosificados)
LY3298176 activó la señalización de receptores GIP y GLP-1 in vitro y mejoró la tolerancia a la glucosa en ratones, donde la administración crónica redujo el peso corporal y la ingesta de alimentos más que un agonista selectivo del receptor GLP-1. En la cohorte de prueba de concepto de fase 1b, las dosis de 10 mg y 15 mg redujeron significativamente la glucosa sérica en ayunas en comparación con placebo, y los eventos gastrointestinales fueron los efectos secundarios más frecuentes.
- 17In vitro2020
Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist
Willard FS, et al. · JCI Insight · modelado de ocupación de receptores y ensayos de señalización en líneas celulares recombinantes e islotes primarios
Los cálculos de ocupación en dosis clínicamente eficaces indicaron mayor compromiso del receptor GIP que del receptor GLP-1, descrito por los autores como un mecanismo de acción desequilibrado. En el receptor GLP-1 el péptido favoreció la generación de cAMP sobre el reclutamiento de beta-arrestina e impulsó menos internalización del receptor que GLP-1 nativo.
Lo que esta evidencia no establece.
Casi toda la literatura fundamental fue financiada y conducida por el fabricante, y la replicación independiente fuera de ese programa permanece limitada. SURPASS-CVOT estableció no inferioridad a dulaglutida para eventos cardiovasculares adversos mayores pero no demostró superioridad, y no se ha publicado ningún ensayo de resultados cardiovasculares controlado con placebo. La evidencia hepática se basa en un ensayo de fase 2 con biopsia de 190 participantes cuyos autores declararon que se necesitaban ensayos más grandes y prolongados. No están disponibles datos más allá del análisis de tres años de SURMOUNT-1, la durabilidad del efecto después de la discontinuación fue pobre en el diseño de retiro aleatorizado de SURMOUNT-4, y no se han establecido efectos sobre la mortalidad por todas las causas. La evidencia comparativa contra otros agonistas de receptores de incretinas duales y triples es escasa, los hallazgos de composición muscular provienen de un solo subestudio post-hoc por MRI, y las estimaciones de seguridad pancreática y biliar se basan en metaanálisis con pequeños números de eventos.
Preguntas comunes sobre la investigación.
- ¿Qué es tirzepatida?
Tirzepatida (código de desarrollo LY3298176) es un péptido sintético con actividad agonista en los receptores GIP y GLP-1. El material suministrado por AKH BioLabs es un compuesto de investigación liofilizado para uso de laboratorio.
- ¿Qué lo convierte en un agonista dual en lugar de un agonista GLP-1?
Un agonista GLP-1 actúa sobre un receptor de incretina. Tirzepatida actúa sobre dos —el receptor GIP y el receptor GLP-1— a partir de una única molécula construida sobre una estructura de GIP, un diseño que el artículo de descubrimiento citado describe en detalle.
- ¿En qué consiste la base de evidencia publicada sobre tirzepatida?
Abarca farmacología de receptores y trabajo en roedores de 2018 a 2020, un ensayo de fase 2 frente a dulaglutida, el programa de fase 3 SURPASS en diabetes tipo 2, el programa de fase 3 SURMOUNT en obesidad, ensayos de resultados dedicados en apnea obstructiva del sueño, esteatohepatitis e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada, un gran ensayo de resultados cardiovasculares con comparador activo, y revisiones sistemáticas que agrupan esos datos aleatorizados.
La gran mayoría de estos ensayos fueron patrocinados por el fabricante.
- ¿Cuán grandes fueron los cambios reportados en HbA1c y peso corporal en los ensayos de fase 3?
En SURPASS-1 la HbA1c media descendió entre 1,87% y 2,07% en los grupos de dosis frente a un aumento del 0,04% con placebo, y el peso corporal descendió de 7,0 kg a 9,5 kg. En SURMOUNT-1 el cambio medio de peso corporal a las 72 semanas fue de -15,0% a -20,9% en los grupos de dosis en comparación con -3,1% con placebo.
Las cifras difieren entre ensayos porque las poblaciones, comparadores y duraciones difieren.
- ¿Se ha comparado tirzepatida directamente con un agonista selectivo del receptor GLP-1?
Sí. SURPASS-2 aleatorizó a 1.879 adultos con diabetes tipo 2 a tirzepatida o semaglutida 1 mg durante 40 semanas e informó que tirzepatida fue no inferior y superior en el cambio de HbA1c, con mayor reducción de peso. SURPASS-CVOT utilizó dulaglutida como comparador activo en un contexto de resultados cardiovasculares.
Ambas comparaciones fueron abiertas o con control activo en lugar de controladas con placebo.
- ¿Qué han reportado los ensayos de resultados cardiovasculares?
SURPASS-CVOT aleatorizó a 13.299 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica frente a dulaglutida e informó un evento compuesto primario en el 12,2% frente al 13,1%, cumpliendo no inferioridad pero no superioridad. El ensayo SUMMIT en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad informó un hazard ratio de 0,62 para muerte cardiovascular o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca frente a placebo.
Ningún resultado establece un beneficio cardiovascular controlado con placebo en la población más amplia con diabetes tipo 2.
- ¿Qué eventos adversos se repiten con mayor consistencia en los ensayos?
Los eventos gastrointestinales - náuseas, diarrea, vómitos y disminución del apetito - fueron los reportados con mayor frecuencia en todos los programas, estuvieron relacionados con la dosis y se agruparon durante el período de escalada. Un metanálisis de nueve ensayos aleatorizados reportó un aumento del riesgo compuesto de enfermedad de la vesícula biliar o biliar en relación con placebo o insulina basal, mientras que el riesgo de pancreatitis no estuvo significativamente elevado.
La hipoglucemia no aumentó en relación con placebo en los análisis agrupados.
- ¿La literatura se extiende más allá de la diabetes tipo 2 y la obesidad?
Sí. Los ensayos aleatorizados publicados cubrieron apnea obstructiva del sueño con obesidad, esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica con fibrosis en estadio F2 o F3, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada y obesidad, y progresión de prediabetes a diabetes tipo 2.
La evidencia de esteatohepatitis fue de fase 2 y basada en biopsia en 190 participantes; la evidencia de apnea del sueño e insuficiencia cardíaca fue de fase 3.
- ¿Qué ocurrió cuando se suspendió el tratamiento en los ensayos publicados?
SURMOUNT-4 utilizó un diseño de suspensión aleatorizada: después de un período inicial de 36 semanas, los participantes que cambiaron a placebo recuperaron peso, con un cambio medio de +14.0% desde la semana 36 hasta la semana 88 frente a -5.5% para quienes continuaron. En el análisis de tres años de SURMOUNT-1, el 2.4% de los participantes tratados previamente presentaron diabetes tipo 2 después de un período sin tratamiento de 17 semanas frente al 13.7% del grupo placebo.
La durabilidad del efecto después de la suspensión fue por lo tanto limitada en el registro publicado.
- ¿Qué se ha reportado sobre los efectos en la masa muscular?
Un análisis post-hoc del subestudio de MRI de SURPASS-3 midió la composición muscular del muslo en 246 participantes a las 52 semanas y reportó reducciones en el volumen muscular, la puntuación Z del volumen muscular y la infiltración grasa muscular junto con la pérdida de peso. El cambio de volumen muscular observado fue ampliamente similar a las estimaciones basadas en la población del UK Biobank para una reducción de peso comparable.
Este sigue siendo un análisis exploratorio único y no ha sido replicado en un ensayo preespecificado.
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