NAD+ vs 5-Amino-1MQ
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸是一种氧化还原辅因子和酶底物,其组织水平在临床前模型中随年龄下降,且由于NAD+本身口服吸收不佳,几乎所有人体研究都使用了前体烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸。5-Amino-1MQ是烟酰胺N-甲基转移酶的小分子抑制剂,该酶甲基化烟酰胺从而消耗S-腺苷甲硫氨酸,同时使烟酰胺偏离NAD+补救途径。与本文库中的大多数配对不同,这两者在机制上相关联而非仅仅被一起营销:通过提供更多前体提高NAD+和通过阻断降解前体的酶提高NAD+是通往同一库的两条路径。该关联在文献中有记载,一项2024年心脏研究在同一模型中给予了NAD+前体并抑制了NNMT。从未做过的是在人体中对这两种策略进行对照比较,因为5-Amino-1MQ从未在已发表的试验中给予过人类。
它们已被直接比较过。
这两种策略曾在单个实验中同时使用,尽管不是作为临床比较。Zhang及同事在2024年于The EMBO Journal报告,自噬通量受损通过诱导NNMT降低了心肌细胞中的NAD+可用性,并且在自噬缺陷的心脏和心肌细胞中给予烟酰胺单核苷酸或抑制NNMT活性都恢复了NAD+水平并改善了心脏和线粒体功能障碍。这是记录中最接近正面对比结果的:两种提高NAD+的方法在一个模型中以共同终点进行测试。除此之外,连接是机制性的而非比较性的。NNMT抑制剂的啮齿动物研究报告组织NAD+升高作为靶点参与的读数,NAD+综述将NNMT抑制与维生素B3前体一起列为提高同一库的药物途径。没有研究在任何终点上将NNMT抑制剂与烟酰胺核糖或烟酰胺单核苷酸在人体中进行比较。
同时测试两者的 14 项研究
- 01动物体内2024
Control of NAD+ homeostasis by autophagic flux modulates mitochondrial and cardiac function
Zhang Q, Li Z, Li Q, et al. · The EMBO Journal · 自噬缺陷小鼠心脏和分离的心肌细胞,分别给予NAD+前体烟酰胺单核苷酸和抑制NNMT活性
受损的自噬流降低了心肌细胞中NAD+的可用性,该缺陷归因于NNMT的诱导,NNMT甲基化NAD+前体烟酰胺。给予烟酰胺单核苷酸和抑制NNMT活性均在相同模型中恢复了NAD+水平并改善了心脏和线粒体功能障碍。作者将NNMT的诱导追溯到SQSTM1积累激活NF-kappaB信号通路。
- 02动物体内2018
Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice
Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD, et al. · Biochemical Pharmacology · 全身给予喹啉类NNMT抑制剂5-amino-1MQ的饮食诱导肥胖小鼠
全身给予选择性、膜通透性NNMT抑制剂在不减少食物摄入的情况下降低了体重和脂肪含量。脂肪组织NAD+升高且脂肪生成基因表达被抑制,因此组织NAD+作为靶点参与的读数。
- 03动物体内2019
Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle
Neelakantan H, Brightwell CR, Graber TG, et al. · Biochemical Pharmacology · 用小分子NNMT抑制剂处理的老年小鼠骨骼肌和分离的肌肉干细胞
NNMT抑制激活了衰老的肌肉干细胞并改善了老年骨骼肌的再生能力,损伤后收缩力恢复相对于对照组增加约70%。该工作通过该酶对烟酰胺可用性的控制来支持NAD+补救途径来阐述效应。
- 04动物体内2024
Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mimics and boosts exercise-mediated improvements in muscle function in aged mice
Dimet-Wiley AL, Latham CM, Brightwell CR, et al. · Scientific Reports · 用NNMT抑制剂处理的老年久坐和运动小鼠
NNMT抑制在老年久坐小鼠中产生了约40%的握力增益,当抑制剂与运动训练结合时,益处具有叠加性。报告中阐述的原理是保留烟酰胺用于骨骼肌中的NAD+补救。
- 05动物体内2024
Identification of nicotinamide N-methyltransferase as a promising therapeutic target for sarcopenia
Liang R, Xu Y, Bai H, et al. · Aging Cell · 用NNMT抑制治疗的患有年龄相关肌肉丢失的老年小鼠
NNMT抑制改善了老年小鼠的握力和肌肉量。这些效应与骨骼肌中NAD+水平增加和AMPK激活相关,将该酶直接与所研究组织中的NAD+池联系起来。
- 06动物体内2024
NAD+ metabolism enzyme NNMT in cancer-associated fibroblasts drives tumor progression and resistance to immunotherapy by modulating macrophages in urothelial bladder cancer
Yang M, Wang B, Hou W, et al. · Journal for ImmunoTherapy of Cancer · 通过单细胞转录组学和免疫染色分析的人膀胱癌标本,以及用5-amino-1-methylquinolinium iodide处理的小鼠肿瘤模型
作者描述为NAD+代谢酶的NNMT在癌症相关成纤维细胞中的表达升高与PD-L1阻断无应答和两个独立队列中的不良预后相关。在小鼠模型中,用5-amino-1-methylquinolinium iodide靶向NNMT显著减少了肿瘤生长并增强了抗PD-L1抗体的凋亡效应。
- 07体外2025
Mechanism and kinetics of turnover inhibitors of nicotinamide N-methyl transferase in vitro and in vivo
Akerud T, et al. · Journal of Biological Chemistry · 体外酶动力学和机制研究,以及验证性大鼠药理学研究
据报道,某些NNMT抑制剂是经历酶促转化的底物,生成比母体化合物更强效的甲基化代谢物,大鼠实验表明该机制在体内运作。该工作表征了这些抑制剂如何与消耗烟酰胺的相同甲基化反应相互作用。
- 08动物体内2025
Nicotinamide N-methyltransferase inhibition improves limb function in experimental peripheral artery disease
Dong G, et al. · Physiological Reports · 用NNMT抑制剂处理的小鼠后肢缺血性外周动脉疾病模型
NNMT抑制剂治疗增强了后肢缺血小鼠的肌肉力量和跑步机表现,功能增益独立于灌注恢复而发生。该适应症与NAD+前体在随机人类试验中改善步行距离的唯一情境重叠。
- 09综述2023
Nicotinamide N-methyltransferase and liver diseases
Liang G, Li Y, Lin Y, et al. · Genes & Diseases · 关于NNMT在肝脏代谢和肝脏疾病中作用的叙述性综述
该综述阐述了NNMT如何使用S-腺苷甲硫氨酸甲基化烟酰胺,直接将甲基化平衡与细胞NAD+含量联系起来,并描述该酶根据组织和病理情况作用于甲基化平衡、NAD+代谢或两者。它未报告新的实验数据。
- 10综述2024
Biological Functions and Therapeutic Potential of NAD+ Metabolism in Gynecological Cancers
Myong S, Nguyen AQ, Challa S · Cancers · 关于NAD+生物合成、消耗和妇科肿瘤治疗靶向的叙述性综述
该综述描述了NAD+水平如何通过Preiss-Handler途径、从头合成途径和补救途径的生物合成与ADP-核糖基转移酶、sirtuins和CD38的消耗之间的平衡来维持。它涵盖了靶向控制NAD+稳态的酶(包括NNMT)的努力,而非报告新实验。
- 11综述2025
The role of NAD+ metabolism and its modulation of mitochondria in aging and disease
Yusri K, Jose S, Vermeulen KS, Tan TCM, Sorrentino V · npj Metabolic Health and Disease · 关于NAD+代谢、基于化合物的调节和衰老中线粒体稳态的叙述性综述
该综述描述了通过维生素B3家族前体或基于药物的干预提高细胞NAD+作为恢复线粒体和机体稳态的广泛使用策略,并总结了NAD+提升疗法在临床试验中的结果。它将酶导向方法和前体补充置于单一框架内。
- 12综述2025
Nicotinamide N-Methyltransferase (NNMT) and Liver Cancer: From Metabolic Networks to Therapeutic Targets
Lai SY, Zhu XJ, Sun WD, et al. · Biomolecules · 关于NNMT在肝细胞癌中作用的叙述性综述,涵盖代谢网络和候选干预措施
该综述将NNMT描述为NAD+和甲硫氨酸循环的核心代谢酶,并将其在肝细胞癌中的部分作用归因于驱动NAD+耗竭和同型半胱氨酸积累。它评估了NNMT抑制剂、基于RNA的疗法和非药理学策略作为候选干预措施,但未报告新数据。
- 13综述2024
Nicotinamide N-methyltransferase (NNMT): a novel therapeutic target for metabolic syndrome
Sun WD, Zhu XJ, Li JJ, et al. · Frontiers in Pharmacology · 关于NNMT在肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和肝脏脂肪变性中作用的叙述性综述
该综述将NNMT表达升高与啮齿动物和人类组织研究中代谢综合征的特征联系起来,并总结了报告啮齿动物模型中能量消耗和胰岛素敏感性增强的基因敲低和抑制剂数据。其机制解释通过烟酰胺处理和NAD+可用性展开。
- 14综述2025
Nicotinamide N-Methyltransferase in Cardiovascular Diseases: Metabolic Regulator and Emerging Therapeutic Target
Jawaria, et al. · Biomolecules · 关于NNMT在心血管病理生理学中作用的叙述性综述
该综述描述了NNMT通过NAD+耗竭和同型半胱氨酸升高对心血管疾病的贡献,并列举了NNMT抑制获益的临床前证据。它指出该方法缺乏临床确认。
对比数据。
| NAD+ | 5-Amino-1MQ | |
|---|---|---|
| 证据成熟度 | 早期临床 | 仅临床前 |
| 此处引用的研究 | 15 | 15 |
| 2023年或之后发表 | 11 | 8 |
| 最新论文 | 2026 | 2026 |
| 分子类别和来源 | 一种每个细胞中都存在的内源性二核苷酸辅因子。因为它口服吸收不佳,人体研究中实际研究的化合物是其前体,主要是烟酰胺核糖和烟酰胺单核苷酸。 | 一种合成的细胞渗透性喹啉小分子,没有内源性对应物,开发为单一酶的选择性抑制剂。 |
| 文献中描述的机制 | 提供底物。NAD+作为氧化还原辅因子以及sirtuins、PARPs和CD38的底物,前体补充通过喂养补救途径提高循环库。 | 去除同一库的消耗。NNMT使用S-腺苷甲硫氨酸甲基化烟酰胺,消耗甲基供体并使烟酰胺偏离NAD+补救途径,因此抑制它据报告可提高组织NAD+,同时也改变甲基化潜力和多胺通量。 |
| 证据基础的规模 | 本文库中十五项研究,其中大多数是人体随机对照试验,以及系统综述和荟萃分析。 | 本文库中十五项研究,没有一项是人体研究。该集合是啮齿动物体内工作、酶动力学和靶点综述。 |
| 最充分表征的发现 | 口服前体可靠地提高循环NAD+。随机试验一致显示烟酰胺核糖或烟酰胺单核苷酸使其增加两到三倍,持续数周至数月并具有良好耐受性。 | 在不减少食物摄入的情况下逆转小鼠饮食诱导的肥胖,以及老年小鼠握力和肌肉再生增益,在每种情况下组织NAD+升高被报告为靶点参与的标志物。 |
| 人体数据 | 大量且在功能终点上基本令人失望。试验报告了外周动脉疾病中步行距离的改善、前驱糖尿病女性肌肉胰岛素敏感性的改善以及老年人睡眠质量的改善,而肌肉、葡萄糖和脂质结局的荟萃分析为零,一项long-COVID试验发现尽管NAD+持续升高但没有认知或疲劳益处。 | 无。没有发表人体临床试验,人体药代动力学、口服生物利用度、安全性和靶点参与未得到表征。 |
| 证据成熟度 | 早期临床。药代动力学问题已解决,耐受性记录在约六个月内合理,但没有试验显示肌肉量、认知、血糖控制或血压的持久改善。 | 仅临床前。Trends in Pharmacological Sciences的2026年综述将NNMT抑制剂的临床转化定为新兴前景而非已确立前景。 |
| 原始研究的时新性 | 活跃且临床,2026年出版物包括健康参与者中NAD+增强剂的三臂比较、The Lancet Neurology中的Friedreich's ataxia试验、轻度认知障碍试点和安全性荟萃分析。 | 活跃但临床前,2025年和2026年产出涵盖抑制剂周转动力学、外周动脉疾病模型和转化综述。 |
| 报告的安全性信号 | 在研究的持续时间内总体令人放心。十五项随机试验的荟萃分析发现总体、严重或系统特异性不良事件没有增加,肝酶没有升高,尽管没有人体数据涉及约六个月以上的安全性。 | 无人体安全性数据。未解决的临床前问题包括持续NNMT抑制对甲基化潜力、多胺代谢和肿瘤生物学的长期后果,最后一项很重要,因为该酶的大部分文献涉及癌症。 |
以及不支持的结论。
这是本文库中少数几个具有真正机制联系而非营销联系的配对之一,并且一项实验同时采用了两种途径:一项2024年心脏研究发现,提供烟酰胺单核苷酸和抑制NNMT各自恢复了自噬缺陷心脏中的NAD+并改善了线粒体和心脏功能。该结果支持两种策略汇聚于同一库的观点。它并未确立它们是等效的,或者任何一种在人体中对其销售目的有效,或者一种更可取。人体NAD+文献在这里是更有启发性的警示:前体可靠地将循环NAD+提高两到三倍并具有良好耐受性,然而肌肉、葡萄糖和脂质结局的荟萃分析为零,这表明提高NAD+和改善临床终点是两个独立的问题。5-Amino-1MQ从未达到该测试,因为没有人类在已发表的试验中接受过它。
常见问题。
- 是否有研究在同一实验中通过两种途径提高了NAD+?
有,一次。2024年发表在The EMBO Journal上的一篇报告发现,受损的自噬流通过诱导NNMT降低了心肌细胞中的NAD+,给予烟酰胺单核苷酸或抑制NNMT活性均在自噬缺陷的心脏和细胞中恢复了NAD+水平并改善了心脏和线粒体功能障碍。这是一项针对特定疾病机制的动物和细胞研究,而非将两种方法作为干预措施的比较,且未在人类中报告同等实验。
- 如果NNMT抑制提高NAD+,为什么它不仅仅是前体的更强版本?
因为该酶的作用不仅是降解烟酰胺。NNMT消耗通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸,因此抑制它既改变甲基化潜力又改变NAD+可用性,开创性的啮齿动物工作还将代谢效应归因于脂肪组织多胺流量增加。综述将该酶描述为根据组织作用于甲基化平衡、NAD+代谢或两者。前体补充在没有这些额外后果的情况下供给补救途径。
- 人类NAD+试验未能显示什么?
它们始终未能将可测量的生化变化转化为临床变化。一项关于nicotinamide mononucleotide和nicotinamide riboside的荟萃分析发现,对骨骼肌指数、握力、步态速度或椅子站立测试均无显著影响,另一项安全性荟萃分析发现对体重、空腹血糖、HbA1c、血脂或收缩压均无影响。一项long-COVID试验将血液NAD+水平提高了两到三倍并持续二十周,但在认知、疲劳、睡眠、焦虑或抑郁方面组间无差异。
- 外周动脉疾病方面的研究在两者之间有重叠吗?
适应症有重叠,但设计不同。一项针对下肢外周动脉疾病成年患者的nicotinamide riboside随机、双盲、安慰剂对照试验报告,与安慰剂相比,六分钟步行距离有所改善,依从性更高的参与者差异更大。另外,一项2025年小鼠后肢缺血研究发现,NNMT抑制剂在不依赖灌注恢复的情况下增强了肌肉力量和跑步机表现。一项是人体试验,一项是啮齿动物模型,两者未进行比较。
- 为什么如此多的NNMT研究涉及癌症而非代谢?
因为该酶在肿瘤基质以及脂肪组织中被鉴定为代谢调节因子。关于妇科癌症、肝细胞癌和心血管疾病的综述均通过NAD+耗竭和甲基化改变来描述NNMT,一项2024年膀胱癌研究使用5-amino-1-methylquinolinium iodide减少了小鼠的肿瘤生长。该文献与安全性问题相关,因为持续NNMT抑制对肿瘤生物学的长期后果仍未解决。
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