PT-141 vs Oxytocin
PT-141 以 bremelanotide 获批，是一种合成环七肽，为 alpha-melanocyte-stimulating hormone 的类似物，激动 melanocortin 受体，其中枢神经系统中的 MC4R 信号传导被认为是其对性欲作用的核心。Oxytocin 是一种九氨基酸的内源性下丘脑神经肽，自 2000 年代中期以来通过鼻内给药作为探究社会认知的研究工具，在较小的文献中也用于性功能研究。两者出现在同一综述中，因为两者都被描述为性反应的兴奋性神经调节剂，也因为两者都在其获批用途之外被售卖。直接证据存在，但范围狭窄：一项 2008 年药理学特征研究将 bremelanotide 和 oxytocin 应用于相同的兔阴道制备物，一项 meta 分析汇总了各自相对于安慰剂给药的随机试验。除这两篇论文外，所有连接两者的内容都是机制综述和关于 melanocortin 信号如何参与 oxytocin 神经元的动物研究。
它们已被直接比较过。
将两种化合物应用于同一组织的唯一实验是 Aughton 及同事 2008 年对兔阴道壁条和阴道动脉上神经肽的药理学特征研究。在该制备物中，melanocortin 激动剂 alpha-melanocyte-stimulating hormone 使两种组织松弛，但 bremelanotide 未产生此效应，而 oxytocin 和 vasopressin 使两种制备物收缩，该效应被 vasopressin V1A 拮抗剂 SR 49059 拮抗。这些结果描述的是一个物种体外的外周平滑肌；两种化合物均未被认为在人类中发挥外周作用，作者将该研究框定为关于哪种制备物与女性性唤起相关的问题。第二篇涉及两者作为给药制剂的论文是一项女性性功能障碍试验中安慰剂组的 meta 分析，该分析汇总了 24 项随机试验，发现在使用 Female Sexual Function Index 的 8 项试验中，鼻内 oxytocin 和 bremelanotide 属于治疗组改善幅度仅略高于安慰剂的干预措施，安慰剂约占治疗效应的三分之二。该分析将每种制剂与其各自的安慰剂比较，而非相互比较。涉及两者的其余文献是机制性的。啮齿类和田鼠研究反复报告，melanocortin 激动作用招募内源性 oxytocin 系统而非独立于它：melanocortin 受体激活在社会互动期间选择性地增加了依赖 oxytocin 的 nucleus accumbens 激活，仅在 oxytocin 神经元上表达 MC4R 的小鼠表现出改善的 lordosis 和大幅增加的接近行为。关于性欲减退障碍和中枢神经系统作用性功能障碍药物的综述一致将 melanocortin 和 oxytocin 列为独立的兴奋性通路，但没有两者之间的比较数据。
同时测试两者的 15 项研究
- 01体外2008
Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro
Aughton KL, et al. · Br J Pharmacol · 兔阴道壁条和阴道动脉通过离体浴槽和金属丝肌动描记术研究，应用PACAP、VIP、alpha-melanocyte-stimulating hormone、bremelanotide、oxytocin、vasopressin、neuropeptide Y和melanin-concentrating hormone以及选择性拮抗剂
这是唯一定位到的对同一制备物同时应用两种化合物的实验。Alpha-melanocyte-stimulating hormone使阴道壁条和阴道动脉松弛,而bremelanotide对两者均无松弛作用。Oxytocin和vasopressin使阴道制备物收缩,这些收缩被vasopressin V1A拮抗剂SR 49059阻断。作者指出,制备物之间的反应差异提出了哪种组织与女性性唤起相关的问题。
- 02系统综述2018
Female Sexual Dysfunction and the Placebo Effect: A Meta-analysis
Weinberger JM, et al. · Obstet Gynecol · 遵循MOOSE指南的系统综述,24项设有安慰剂对照臂的随机试验,其中8项使用Female Sexual Function Index;1723名女性接受安慰剂,2236名接受包括鼻内oxytocin和bremelanotide在内的积极干预
两种化合物均在合并试验中给予,各自对照自己的安慰剂而非相互对照。接受安慰剂的女性在Female Sexual Function Index上改善3.62分(95% CI 3.29-3.94),治疗组改善5.35分(95% CI 4.13-6.57)。作者得出结论,女性性功能障碍治疗效应的67.7%由安慰剂解释,当前治疗仅略优于安慰剂。
- 03人体临床2022
Melanocortin 4 receptor agonism enhances sexual brain processing in women with hypoactive sexual desire disorder
Thurston L, et al. · J Clin Invest · 随机、双盲、安慰剂对照交叉研究,对31名患有性欲低下障碍的绝经前异性恋女性进行心理测量、功能神经影像和激素分析;ClinicalTrials.gov NCT04179734
MC4R激动与安慰剂相比,在给药后最长24小时内增加性欲,增强小脑和辅助运动区活动,在视觉色情刺激反应中去激活次级体感皮层,并增加杏仁核-岛叶功能连接。作者将该发现置于一个模型中,其中melanocortin和oxytocin作为独立的中枢兴奋性性反应神经调节剂,其失调被认为是该障碍的基础。
- 04动物体内2024
Melanocortin agonism in a social context selectively activates nucleus accumbens in an oxytocin-dependent manner
Ford CL, et al. · Neuropharmacology · 雄性和雌性草原田鼠在社交互动前或之外给予melanocortin受体激动剂Melanotan II,使用Fos表达作为支持社会学习的各脑区神经元激活的替代指标
测试的melanocortin激动剂是Melanotan II,即bremelanotide的衍生母体化合物,而非bremelanotide本身。在非社交情境下,该激动剂仅激活下丘脑室旁核,这是oxytocin合成的主要部位。在社交互动期间,它选择性地增加伏隔核的oxytocin依赖性激活。作者将此作为先前报道的melanocortin激动剂加速配偶偏好形成的机制。
- 05动物体内2023
Melanocortin 4 receptor signaling in Sim1 neurons permits sexual receptivity in female mice
Semple EA, et al. · Front Endocrinol (Lausanne) · MC4R敲除雌性小鼠与仅在Sim1神经元或仅在oxytocin神经元上表达MC4R的小鼠比较,评估接近行为和lordosis商
两个系统通过遗传学而非药理学方法分离。MC4R敲除雌性小鼠较少接近雄性并表现出降低的接受性,与体重无关。在Sim1神经元上恢复MC4R使lordosis正常化但未改善接近行为,而在oxytocin神经元上恢复它改善了lordosis并大幅增加接近行为,提示oxytocin神经元中的melanocortin信号转导参与食欲性性行为。
- 06动物体内2018
Sim1 Neurons Are Sufficient for MC4R-Mediated Sexual Function in Male Mice
Semple E, Hill JW · Endocrinology · 仅在Sim1阳性神经元上表达MC4R的雄性小鼠与MC4R缺失小鼠和野生型对照比较,与性经验丰富的雌性配对时评分爬跨、插入和射精
MC4R缺失雄性表现出更长的爬跨潜伏期、降低的插入效率和无法达到射精,在Sim1神经元上重新表达MC4R逆转了这些缺陷。重新表达定位于内侧杏仁核和下丘脑室旁核,后者是oxytocin合成的主要部位,将melanocortin效应置于oxytocinergic领域内。
- 07综述2007
Melanocortin receptors, melanotropic peptides and penile erection
King SH, et al. · Curr Top Med Chem · melanocortin受体亚型、melanotropic配体及其与阴茎勃起关系的综述
该综述明确指出PT-141是melanotan II的羧酸衍生物,已进入2期人体试验,并指出melanocortin制剂可能在下丘脑、脑干或脊髓水平与更充分研究的系统如oxytocinergic通路相互作用。它还报告MC3R和MC4R对melanocortin诱导勃起的相对贡献仍未解决。
- 08综述2005
Melanocortinergic control of penile erection
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW · Peptides · 对黑皮质素受体和神经元在下丘脑、后脑、脊髓和外周神经中对勃起功能贡献的综述
该综述综合了证据表明前脑和脊髓中的黑皮质素受体可被内源性或合成配体激活,在大鼠和人类受试者中诱导阴茎勃起,并将黑皮质素环路与其他已被认为参与性行为中枢控制的神经肽系统(包括oxytocin)并列。
- 09综述2017
Bench-top to clinical therapies: A review of melanocortin ligands from 1954 to 2016
Ericson MD, et al. · Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis · 对六十年黑皮质素配体开发的综述,涵盖经典和选择性配体、小分子配体、具有性别特异性效应的配体、多价配体以及进入临床试验的配体
该综述追溯了产生bremelanotide的药物化学谱系,记录了内源性激动剂的截短和修饰如何生成高效且选择性的配体,并将具有性别特异性效应的黑皮质素配体置于更广泛的神经肽系统(包括oxytocin)之中,这些系统被认为与性功能有关。
- 10综述2015
The Female Sexual Response: Current Models, Neurobiological Underpinnings and Agents Currently Approved or Under Investigation for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder
Kingsberg SA, Clayton AH, Pfaus JG · CNS Drugs · 对女性性反应模型、其神经生物学基础以及已批准和在研的性欲低下障碍药物治疗的综述
该综述阐述了该障碍的兴奋和抑制平衡模型,将norepinephrine、oxytocin、dopamine和黑皮质素一起列为关键的兴奋性神经调节物质,将serotonin、opioids和endocannabinoids列为抑制性调节物质。Bremelanotide被列入当时正在研究的中枢作用药物之中。未呈现黑皮质素和oxytocin通路之间的比较数据。
- 11综述2017
Understanding the Role of Serotonin in Female Hypoactive Sexual Desire Disorder and Treatment Options
Croft HA · J Sex Med · 关于serotonin在女性性功能中的作用以及针对性欲低下障碍中serotonin系统的药理学干预的叙述性综述
该综述将dopamine、norepinephrine、oxytocin和黑皮质素归为兴奋性神经调节物质,将serotonin、opioids和endocannabinoids归为抑制性调节物质,并将bremelanotide描述为针对该障碍研究的中枢作用药物之一。在撰写时仅flibanserin获得该适应症批准。
- 12综述2022
Female sexual dysfunctions: an overview on the available therapeutic interventions
da Silva Lara LA, et al. · Minerva Obstet Gynecol · 基于先前发表的系统综述,对各类女性性功能障碍治疗干预措施的叙述性综述
两种化合物均出现在所调查的药理学干预目录中,与心理和激素方法并列。该综述将女性性功能障碍视为一种具有生物学、心理学、环境和关系成分的多因素疾病,并未呈现两种药物的任何头对头比较。
- 13综述2007
Central nervous system-acting agents and the treatment of erectile and sexual dysfunction
Carson CC 3rd · Curr Urol Rep · 关于用于男性和女性勃起和性功能障碍的中枢作用药物的综述
该综述将性功能的中枢控制定位于下丘脑、内侧视前区和室旁核,将oxytocin列为可通过药理学手段操纵的负责神经递质之一,并将bremelanotide描述为一种显示出前景的较新中枢作用药物。该综述报告apomorphine这一较早的中枢作用药物取得了有限的临床成功。
- 14综述2024
From Parental Behavior to Sexual Function: Recent Advances in Oxytocin Research
Dale J 2nd, Harberson MT, Hill JW · Curr Sex Health Rep · 关于近期oxytocin研究的叙述性综述,涵盖神经解剖学、实时神经元记录、神经影像学、性功能和临床试验状态
该综述报告oxytocin在男性性功能中发挥作用,影响勃起活动和射精,而其在女性中的作用仍存在争议,并描述了oxytocin与其他神经肽系统(包括黑皮质素)的相互作用。该综述还总结了使用oxytocin作为治疗干预的临床试验状态。
- 15综述2023
Erectile Dysfunction: Treatments, Advances and New Therapeutic Strategies
Argiolas A, et al. · Brain Sci · 关于局部和中枢作用药物、再生疗法以及勃起功能障碍机械选项的综述
该综述报告临床前数据表明dopamine D4受体激动剂、oxytocin和alpha-melanocyte-stimulating hormone类似物可能在勃起功能障碍中发挥作用,将这两类化合物并列为中枢候选物。该综述指出促勃起药物按需服用且并非总是有效,这促使人们对持久性方法产生兴趣。
对比数据。
| PT-141 | Oxytocin | |
|---|---|---|
| 证据成熟度 | 已批准药物 | 临床 |
| 此处引用的研究 | 15 | 21 |
| 2023年或之后发表 | 10 | 16 |
| 最新论文 | 2026 | 2026 |
| 序列与来源 | 一种合成环七肽，为 alpha-melanocyte-stimulating hormone 的类似物，通过六十年对内源性 melanocortin 激动剂的药物化学工作产生，在文献中被描述为 melanotan II 的羧酸衍生物。它本身没有内源性对应物。 | 一种在下丘脑合成的九氨基酸神经肽，在人类和其他哺乳动物中内源存在，在作为鼻内给药研究工具用于社会和性行为之前，作为批准的产科药物有悠久历史。 |
| 文献中描述的机制 | 非选择性 melanocortin 受体激动作用，中枢通路中的 MC4R 信号传导被认为是操作性机制而非任何血管效应。小鼠遗传学研究将相关 MC4R 群体定位于内侧杏仁核和室旁核的 Sim1 神经元。 | 分布式回路中的 oxytocin 受体信号传导。在 75 项人类任务 fMRI 实验中最可重复的神经影像学特征是丘脑-纹状体-岛叶回路而非杏仁核，杏仁核调节在男性中被报告为抑制性，在女性中为增强性。 |
| 两条通路之间的关系 | 非独立于 oxytocin。在草原田鼠中，melanocortin 激动剂在社会情境外激活室旁核，并在社会互动期间产生依赖 oxytocin 的 nucleus accumbens 激活。 | 该描述中的下游伙伴。仅在 oxytocin 神经元上表达 MC4R 的小鼠表现出改善的 lordosis 和大幅增加的接近行为，表明 oxytocin 神经元参与 melanocortin 驱动性行为的食欲成分。 |
| 证据库规模 | 本库中 15 项研究：5 项人类临床研究、3 项系统综述、4 项叙述性综述、1 项动物研究和 2 项体外研究。临床部分集中在单一开发项目中。 | 本库中 21 项研究，其中 10 项为系统综述或 meta 分析，9 项为人类临床试验。该领域更大、更具争议，且跨越多个适应证而非一个。 |
| 特征最清楚的发现 | 在两项相同的 3 期试验中，绝经前性欲减退障碍女性的欲望有统计学显著但微小的改善，欲望相关痛苦减少，在 52 周开放标签扩展中维持。 | 在精神障碍中效应量小、异质性高且常为零效应。一项纳入42项双盲随机试验的meta分析发现，合并效应量较小且无统计学意义，仅在精神分裂症谱系障碍中保留了小的显著效应。 |
| 人体数据 | 几乎完全局限于绝经前女性单一适应症的按需皮下给药，综合安全性分析涵盖43项研究。在男性或绝经后女性中没有充分有力的适应症证据，且独立再分析对其效应是否具有临床意义提出质疑。 | 广泛但不一致。自闭症领域最大的随机试验结果完全为零效应，一项多中心酒精使用障碍试验发现在大量饮酒日数上无差异，一项多元宇宙meta分析发现汇总估计值范围从d = -0.16到d = 1.45，取决于分析选择。 |
| 报告的安全性信号 | 具有特征性且常见的耐受性负担。整个开发项目的合并分析报告，恶心发生率为40.0%，安慰剂组为1.3%；潮红发生率为20.3%，安慰剂组为1.3%；头痛发生率为11.3%，安慰剂组为1.9%；超过三分之一连续每日给药的受试者出现局灶性色素沉着，该给药方案不在批准使用范围内。 | 在报告该数据的试验中总体耐受性良好，包括一项2a/2b期额颞叶痴呆试验，其中无不良事件归因于治疗。未解决的安全性问题不是耐受性，而是鼻内给药剂量有多少能到达中枢受体。 |
| 监管状态和大多数营销声明的依据 | 2019年获FDA批准用于绝经前女性全面获得性性欲低下障碍。超出该适应症的声明，包括在男性中的使用以及任何性能或美容用途，都是将一个经批准的狭窄结果扩展到试验未测试的人群和终点。 | 作为产科药物获得许可,没有获批用于认知、社交或性功能增强的适应症。该市场的声明基于社会认知领域的早期小样本研究发现，而更大规模的注册试验和预注册meta分析未能一致重现这些结果。 |
以及不支持的结论。
直接证据存在但单薄，且在两者共同应用的唯一情境中基本为阴性。在兔阴道壁和动脉制备物中，bremelanotide 未使组织松弛，尽管 alpha-melanocyte-stimulating hormone 产生了松弛效应，而 oxytocin 通过 vasopressin V1A 敏感机制使其收缩。该实验涉及一个物种的外周平滑肌，两种化合物均未被认为在人类中发挥外周作用。两者真正相遇之处在上游：动物文献表明 melanocortin 激动作用招募 oxytocin 神经元，而非与之平行作用，这使两者更像同一回路中的连续步骤而非竞争选项。在独立证据上，不对称性明显。PT-141 有获批适应证、3 期试验和整合安全性数据集，同时也有质疑其临床效应大小的独立再分析以及显著的恶心和潮红负担。Oxytocin 有更大但更具争议的文献、一项关于自闭症的确定性无效试验，以及鼻内给药有多少药物到达大脑的未解问题。两者都没有支持其被联合销售或用于增强用途的对照证据。
常见问题。
- 当两种化合物在同一组织上测试时发生了什么?
它们表现不同,两个结果均不支持bremelanotide的外周机制。在兔阴道壁条和阴道动脉中,alpha-melanocyte-stimulating hormone使两种制备物松弛,但bremelanotide未使任何一种松弛。Oxytocin使阴道制备物收缩,该收缩被vasopressin V1A拮抗剂SR 49059阻断,这指向vasopressin受体参与而非单纯的oxytocin受体效应。作者本身质疑这两种制备物中哪一种与女性性唤起相关。
- 黑皮质素和oxytocin信号传导是独立通路还是一个通路?
动物证据表明它们是相连的。在草原田鼠中,黑皮质素激动剂激活了下丘脑室旁核(oxytocin合成的主要部位),并在社交互动期间选择性地增加了伏隔核的oxytocin依赖性激活。在小鼠中,仅在oxytocin神经元上恢复黑皮质素4受体改善了性接受性并大幅增加了接近行为。然而性药理学综述仍将它们列为独立的兴奋性神经调节物质,因为没有人体研究直接追踪了这一联系。
- 女性性功能障碍试验中报告的益处有多少可归因于安慰剂?
很大一部分。一项包含24项带安慰剂对照的随机试验的荟萃分析(其中8项使用Female Sexual Function Index)发现,1723名接受安慰剂的女性改善了3.62分,而2236名治疗组女性改善了5.35分。鼻内oxytocin和bremelanotide均在汇总干预措施之中。作者计算出67.7%的治疗效应由安慰剂解释,并得出结论认为现有治疗仅略优于安慰剂。
- 鼻内oxytocin是否像PT-141那样在性功能方面得到研究?
未达到可比标准。Oxytocin文献整体上规模大得多,但集中于社会认知、自闭症、精神分裂症、酒精使用障碍和压力而非性欲,其荟萃分析报告的效应较小、异质性大且往往为零。2024年的一篇综述报告oxytocin影响男性的勃起活动和射精,而其在女性中的作用仍存在争议。相比之下,PT-141在一个明确的性适应症中有两项相同的3期试验和一项开放标签扩展研究。
- 讨论两种化合物的综述是否提供了在它们之间进行选择的任何依据?
它们没有。关于性欲减退障碍、中枢作用勃起功能障碍药物以及melanocortin配体开发的综述一致将melanocortin类和oxytocin归为性反应的兴奋性神经调节剂,并将bremelanotide列为进入临床试验的药物之一。没有任何综述报告过两者的对比试验,也没有提出选择其中一种的标准。比较的已发表基础是机制描述而非结果数据。
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