Thymosin Alpha-1 vs LL-37
Thymosin alpha-1是一种由28个氨基酸组成的肽段,衍生自prothymosin alpha,在多个国家以thymalfasin名义注册为处方免疫调节剂,并在三十多项对照人体试验中得到研究。LL-37是唯一的人类cathelicidin,一种由37个残基组成的两亲性α-螺旋肽段,通过蛋白水解裂解从hCAP18前体释放,其文献以体外和动物研究为主,同时包含少量局部和口服临床试验。这两种肽段习惯性地被配对,因为两者都被描述为免疫肽段,但它们分别位于先天免疫和适应性免疫的两侧,且其证据基础是为不同目的而建立的。没有已发表的研究在同一实验中将thymosin alpha-1和LL-37作为独立制剂给药。现有的研究系列是:将两种序列的片段融合成单一嵌合肽段的论文,以及将两者同时归类于宿主防御和免疫调节肽段的综述。
没有研究直接比较过它们。
以下所有内容均来自使用不同模型、终点和物种的独立研究。这对结论构成实际限制，而非形式说明。
未定位到在同一设计中将thymosin alpha-1和LL-37作为独立制剂给药的研究,因此已发表文献中不存在这两种肽段的直接比较。涉及两者的论文分为两类。第一类是中国农业大学团队的嵌合肽段项目:通过将抗微生物肽段的活性中心(其中包括LL-37的13-36残基)与thymopentin或thymosin alpha-1的17-24残基活性中心连接,构建了八种杂合体,获胜构建体被命名为LL-37-Talpha1或LTA,并被用于细胞试验和脂多糖诱导的小鼠肠道炎症模型。配套论文改变了thymosin alpha-1序列中使用的片段,并在Pichia pastoris中重组表达融合体。在这些研究中,两种母肽段均未作为对照组单独给药;片段仅以嵌合体内部形式出现。第二类是综述文献:关于宿主防御肽段、脓毒症免疫治疗、COVID-19试验景观和抗微生物肽段药理学的叙述性和目录式综述,在相邻章节中描述thymalfasin和LL-37,但未生成比较数据。
涵盖两者的 11 篇文献
- 01动物体内2019
Design and Development of a Novel Peptide for Treating Intestinal Inflammation
Zhang L, et al. · Frontiers in Immunology · 肽设计研究：八种杂合体结合了LL-37 (13-36)、YW12D、innate defence regulator 1和cathelicidin 2 (1-13)的活性中心与thymopentin或thymosin alpha-1 (17-24)活性中心，通过分子对接和细胞试验筛选，随后在脂多糖诱导的小鼠肠道炎症模型中测试
杂合体LL-37-Talpha1，简称LTA，被选为具有最强抗炎活性且细胞毒性最小的构建体。在脂多糖处理的小鼠中，LTA与较少的空肠上皮损伤和白细胞浸润、较低的肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、interleukin-6和interleukin-1beta、较高的zonula occludens-1和occludin表达，以及减少的通透性和凋亡相关。该活性归因于脂多糖中和、与TLR4/MD-2复合物的结合以及对nuclear factor-kappa B信号通路的调节。LL-37和thymosin alpha-1均未作为单独的对照组给药。
- 02动物体内2019
Development of a Highly Efficient Hybrid Peptide That Increases Immunomodulatory Activity Via the TLR4-Mediated Nuclear Factor-κB Signaling Pathway
Zhang L, et al. · International Journal of Molecular Sciences · 三种杂合肽（LTAa、LTAb、LTAc）将LL-37的特征片段与thymosin alpha-1的17-24、20-25和20-27中心连接；分子对接、细胞试验和cyclophosphamide免疫抑制小鼠模型
LTAa被确定为三种构建体中活性最强的，并显示出免疫调节活性和稳定性，细胞毒性最小。在cyclophosphamide处理的小鼠中，LTAa与更大的免疫器官发育、腹腔巨噬细胞吞噬作用的激活、T淋巴细胞亚群的改变以及更高水平的肿瘤坏死因子-α、interleukin-6、interleukin-1beta和免疫球蛋白A、G和M相关。这些效应归因于TLR4/MD-2复合物的结合。母体肽被引述为片段来源而非作为独立组进行测试。
- 03体外2019
Expression and Purification of Hybrid LL-37Tα1 Peptide in Pichia pastoris and Evaluation of Its Immunomodulatory and Anti-inflammatory Activities by LPS Neutralization
Ahmad B, et al. · Frontiers in Immunology · LL-37-Talpha1融合体在Pichia pastoris中的重组表达，采用镍亲和和反相HPLC纯化；limulus amebocyte lysate内毒素检测、乳酸脱氢酶测定和小鼠RAW264.7巨噬细胞中的细胞因子测量
融合肽被表达和纯化，估计质量约为3.9 kDa，直接结合内毒素，以浓度依赖性方式中和脂多糖。在脂多糖刺激的RAW264.7巨噬细胞中，它与降低的细胞毒性、较低的一氧化氮、肿瘤坏死因子-α、interleukin-6和interleukin-1beta以及较少的凋亡细胞相关。两种母体肽被描述为该构建体所衍生的序列，未单独评估。
- 04综述2022
Antimicrobial peptides could antagonize uncontrolled inflammation via Toll-like 4 receptor
Buccini DF, et al. · Frontiers in Bioengineering and Biotechnology · 作用于Toll-like receptor 4的抗菌肽叙述性综述
该综述将LL-37描述为一种cathelicidin，结合TLR4/MD-2复合物并阻止树突状细胞中脂多糖的结合，并将其序列与LTAa的序列制表，LTAa是由LL-37的特征片段和thymosin alpha-1中心形成的杂合体。综述将杂交工作呈现为延长半衰期和免疫调节活性同时降低细胞毒性的尝试，未报告比较两种母体肽的实验。
- 05综述2025
Host defense peptides as a new drug lead to a strategy for inflammatory bowel disease
Rodrigues JM, et al. · Drug Discovery Today · 宿主防御肽作为炎症性肠病候选药物的简短综述
该综述将LL-37-Talpha1构建体与KR-12和其他短cathelicidin片段、defensins、cecropins和α-melanocyte-stimulating hormone衍生物一起列为考虑用于炎症性肠病的cathelicidin衍生宿主防御肽。综述将该类别的共同免疫调节机制描述为nuclear factor-kappa B信号通路的下调和细胞因子释放的调节，并将整个类别定位为候选药物而非已确立的治疗方法。
- 06综述2025
A Comprehensive Overview of Antimicrobial Peptides: Broad-Spectrum Activity, Computational Approaches, and Applications
Marciano CL, et al. · Antibiotics (Basel) · 编目抗菌和宿主防御肽、其序列、机制及临床或商业状态的叙述性综述
该综述在其临床使用或研究肽的目录中将两种肽制表：thymalfasin作为合成抗病毒免疫调节剂，以Zadaxin品牌销售用于乙型和丙型肝炎，LL-37作为人抗菌肽，通过膜破坏作用并通过局部和吸入途径使用。LL-37单独被讨论为结合脂多糖并限制巨噬细胞激活的免疫调节剂。两个条目出现在同一表中，没有任何比较实验。
- 07综述2025
Targeting the immuno-inflammatory-microbial network: a key strategy for sepsis treatment
Xu Y, et al. · Frontiers in Immunology · 败血症中免疫调节和抗炎策略的叙述性综述
该综述将thymosin alpha-1以商品名thymalfasin制表为免疫调节剂，激活树突状细胞、natural killer细胞和巨噬细胞，并通过Toll-like receptor和nuclear factor-kappa B信号通路增加T细胞数量。在同一表中，LL-37作为间充质基质细胞治疗改善细菌清除的介质之一出现，cathelicidin败血症文献被单独引用。这两种药物被放置在同一治疗格局的不同行中而非进行比较。
- 08综述2022
Sepsis-induced immunosuppression: mechanisms, diagnosis and current treatment options
Liu D, et al. · Military Medical Research · 败血症诱导的免疫抑制的机制、诊断和治疗的叙述性综述
该综述给予thymosin alpha-1单独的治疗章节，将其描述为激活树突状细胞、natural killer细胞和巨噬细胞、增加T细胞数量并增强T helper 1细胞抗菌作用的胸腺肽，并总结了在败血症中开展的临床试验。LL-37出现在间充质基质细胞章节中，作为其释放增加被报告介导这些细胞部分抗菌效果的抗菌肽。未尝试两者之间的比较。
- 09综述2021
Immunotherapies and immunomodulatory approaches in clinical trials - a mini review
Iqbal Yatoo M, et al. · Human Vaccines & Immunotherapeutics · 正在临床研究的免疫疗法和免疫调节剂的小型综述，聚焦COVID-19
该综述将thymosin alpha-1描述为一种28个氨基酸的胸腺肽，基于逆转淋巴细胞减少和耗竭的T细胞表型而被研究用于COVID-19免疫治疗，并指出thymalfasin产品Zadaxin已获批用于乙型肝炎。在同一免疫调节选择调查中，综述将CSA0001列为当时处于COVID-19开发中的药物之一，描述为LL-37抗病毒肽。两者作为单独条目出现在景观总结中。
- 10综述2020
Novel insights into the treatment of SARS-CoV-2 infection: An overview of current clinical trials
Oroojalian F, et al. · International Journal of Biological Macromolecules · SARS-CoV-2感染已注册临床试验和研究性药物概述
该综述在表格中列出了一项已注册的3期试验，该试验将重组人干扰素α-1b与胸腺肽α-1联用，归入当时正在招募的免疫调节研究中。另外，该综述将LL-37描述为抗菌介质之一，与脂质运载蛋白-2和β-防御素-2一起，间充质基质细胞被报告通过Toll样受体4信号通路经由这些介质发挥作用。两种肽被编入同一试验图谱中，但未进行比较。
- 11综述2009
Therapeutic approaches using host defence peptides to tackle herpes virus infections
Jenssen H · Viruses · 抗病毒药物开发中宿主防御肽的叙述性综述,聚焦疱疹病毒
该综述在其宿主防御肽药物表格中列出了Zadaxin、胸腺肽α-1或thymalfasin,给出了28个残基的序列,并描述了在慢性乙型肝炎和丙型肝炎中的已批准使用和3期使用,以及对MHC I类表达、白细胞介素-2和干扰素γ的影响。LL-37在α-螺旋肽中被讨论,据报告这些肽对单纯疱疹病毒造成极小或无灭活作用,这与magainins、dermaseptin和melittin形成对比。两者在该药物类别中被作为不相关的条目处理。
对比数据。
| Thymosin Alpha-1 | LL-37 | |
|---|---|---|
| 证据成熟度 | 已批准药物 | 早期临床 |
| 此处引用的研究 | 16 | 17 |
| 2023年或之后发表 | 11 | 13 |
| 最新论文 | 2026 | 2026 |
| 序列和来源 | 一种由28个氨基酸组成的乙酰化肽段,对应于prothymosin alpha的N端区域,最初从胸腺组织中分离,为临床使用合成生产。 | 一种由37个残基组成的两亲性α-螺旋肽段,是唯一的人类cathelicidin,通过蛋白水解裂解从CAMP基因编码的hCAP18前体释放,由中性粒细胞、单核细胞和上皮细胞表达。 |
| 文献中描述的机制 | 被描述为主要通过树突状细胞和单核细胞上的Toll样受体信号传导起作用,影响T细胞分化、胸腺输出和细胞因子平衡,这将其置于免疫反应的适应性一侧。 | 被描述为通过微生物膜的直接渗透、脂多糖的中和以及通过FPR2/FPRL1的受体介导趋化性起作用,CAMP基因的转录由1,25-二羟维生素D3诱导。 |
| 证据基础的规模 | 本库中有十六项已验证研究,偏重于对照人体研究:九项人体临床研究和五项系统综述。 | 本库中有十七项已验证研究,偏重于实验室工作:五项人体临床研究对应五项体外和四项动物体内报告,外加综述。 |
| 最充分表征的发现 | 淋巴细胞亚群的调节和危重患者感染并发症的减少,在脓毒症、胰腺炎和乙型肝炎的小型和中型试验中重复报告,尽管最大的试验未发现死亡率益处。 | 浓度依赖性杀菌和抗生物膜活性,包括在远低于最小抑制浓度的情况下破坏预先生长的Pseudomonas aeruginosa生物膜,以及中性粒细胞、单核细胞和T细胞的受体介导趋化性。 |
| 人体数据 | 三十多项对照试验,包括2025年发表于BMJ的TESTS脓毒症III期试验、早期ETASS脓毒症试验、一项多中心坏死性胰腺炎试验以及随机肿瘤学和肝炎研究。 | 少量仅通过局部和口服途径的对照试验:一项在主要分析中为阴性的IIb期静脉性腿部溃疡试验、一项糖尿病足溃疡试验,以及一项COVID-19口服重组制剂的随机试验。不存在系统或注射给药的人体数据。 |
| 证据成熟度 | 已批准药物。在多个国家注册为处方免疫调节剂,主要用于慢性乙型肝炎以及作为脓毒症和肿瘤学的辅助治疗,但未获FDA或EMA批准。 | 早期临床。存在对照试验但仅限于局部和口服制剂,且没有LL-37产品在任何司法管辖区获批。 |
| 未决安全性问题的方向 | 未解决的问题涉及疗效而非危害:大型试验报告了可接受的耐受性,但未能显示死亡率益处,且当分析仅限于高质量多中心试验时,汇总荟萃分析信号减弱。 | 未解决的问题是机制性的。LL-37被记载为玫瑰痤疮、银屑病和动脉粥样硬化的致病驱动因素,同时也是宿主防御效应器,其在浓度和环境下的保护性和炎症性行为之间的转换未得到充分表征。 |
| 大多数营销声称的基础 | 从已批准的感染性疾病和肿瘤学适应症外推至一般免疫支持和健康老龄化，后者尚未开展受控人体试验。 | 从体外抗菌和抗生物膜数据以及维生素D驱动的表达生物学外推至注射用途，该给药途径尚无临床数据发表。 |
以及不支持的结论。
已发表记录中没有任何内容确定这两种肽段如何比较,因为没有实验并排给药它们。涉及两者的论文做了其他事情:从每个序列中切割短片段并融合成单一嵌合肽段,即使在这些研究中,母肽段也未作为对照组运行,因此嵌合体研究对完整thymosin alpha-1和完整LL-37如何相互比较没有任何说明。各自的文献是不对称的而非矛盾的。Thymosin alpha-1按设计层级拥有更强的临床记录,有三十多项对照试验并在多个国家注册为处方免疫调节剂,但其最大和最严格的试验在脓毒症中未发现死亡率益处,且没有试验将其作为长寿或一般免疫支持干预进行测试。LL-37拥有更大的机制文献库和明确记载的抗微生物生物学特性,但其对照人体证据仅限于局部和口服制剂,其中最大的试验在主要分析中为阴性,并且该肽段在文献中被描述为炎症性皮肤和血管疾病的驱动因素。
常见问题。
- 是否有研究对同一受试者同时给予胸腺肽α-1和LL-37?
在PubMed或Europe PMC中未检索到此类研究。涉及两种肽的出版物分为两组。一组是嵌合肽项目,其中两个序列的短片段被连接成单一分子,并且仅测试了该分子。另一组包括宿主防御肽、脓毒症免疫治疗、抗菌肽药理学和COVID-19试验图谱的综述,在相邻章节中描述了这两种制剂。两组均未产生完整肽的比较疗效数据。
- LL-37-Talpha1杂合体是什么,它对任一母体肽有何说明?
它是一种设计的融合肽,根据论文不同缩写为LTA或LTAa,通过将LL-37的一个片段连接到胸腺肽α-1的活性中心而构建。据报告它能中和脂多糖、结合TLR4/MD-2复合物,并在细胞检测以及肠道炎症和环磷酰胺诱导免疫抑制的小鼠模型中降低炎性细胞因子。由于母体肽未作为单独组别进行测试,这些结果描述的是新分子的性质,而非其衍生的两种肽的相对活性。
- 两者中哪一个在对照人体试验中具有更强的记录?
胸腺肽α-1,无论从设计层级还是数量上。它已在三十多项对照试验中得到研究,包括一项3期随机安慰剂对照脓毒症试验、一项多中心胰腺炎试验以及随机肝炎和肿瘤学研究,并在多个国家注册为处方药。LL-37仅有少量对照试验,均使用局部或口服制剂,其中最大的一项IIb期静脉腿部溃疡研究在其主要分析中未发现愈合的显著改善。
- 为什么LL-37在文献中既被描述为保护性的又被描述为有害的?
因为其已发表的行为取决于浓度、受体结合、疾病阶段和局部环境。这种杀灭细菌、破坏生物膜并募集免疫细胞的肽,也被记录为酒渣鼻中的致病驱动因素,其中注射在小鼠中重现了酒渣鼻样炎症,在银屑病中,以及在动脉粥样硬化中,它作为自身抗原发挥作用,其与载脂蛋白B-100的复合物与冠状动脉疾病严重程度相关。LL-37在肠道疾病中的综述阐明了其活性从保护性转变为致病性的条件,但未解决该阈值位于何处。
- 两种肽是否作用于免疫系统的同一部分?
从已发表的机制描述来看并非如此。胸腺肽α-1被表征为通过树突状细胞和单核细胞上的Toll样受体信号传导影响T细胞分化、胸腺输出和细胞因子平衡,这属于适应性免疫生物学。LL-37被表征为先天效应物,使微生物膜通透化、中和脂多糖,并通过FPR2/FPRL1趋化中性粒细胞、单核细胞和T细胞。综述文献识别出的重叠位于Toll样受体和核因子κB信号传导水平,而非共享的分子靶点。
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