VIP vs LL-37
血管活性肠肽是一种含28个氨基酸的神经肽，通过B类G蛋白偶联受体VPAC1和VPAC2发出信号，其临床文献围绕其合成形式aviptadil在呼吸衰竭、结节病和勃起功能障碍中的应用建立。LL-37是人类唯一的cathelicidin，是一种含37个残基的两亲性α螺旋肽，从hCAP18前体释放，主要作为抗微生物和免疫调节效应物被研究。在关于慢性炎症反应综合征的方案材料中，两者被并列描述为免疫肽。对于这一类别而言不寻常的是，存在一项直接比较：2011年的一项杀菌测定研究在两种盐浓度下，针对四种细菌物种测试了血管活性肠肽和orexin B单独使用以及与LL-37联合使用的效果。这项单一的体外实验构成了全部的直接对比证据，其余同时涉及两者的出版物是将它们列为同一肥大细胞受体配体或同一肽目录成员的综述。
它们已被直接比较过。
Forsyth研究所的Ohta及同事测量了orexin B和血管活性肠肽单独使用以及与包括LL-37在内的阳离子抗微生物肽联合使用时，对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形链球菌和金黄色葡萄球菌的杀菌效果。血管活性肠肽在低氯化钠浓度下单独使用时检测到杀菌活性，但在150 mM的生理浓度下活性减弱。添加LL-37恢复了减弱的活性，作者得出结论，血管活性肠肽和orexin B似乎在粘膜组织的生理背景下与LL-37协同介导杀菌效应。该结果是相加和互补的，而非将一种肽排在另一种之上，且该结果产生于细菌杀灭测定而非细胞、动物或人体中。后来的一篇综述重申了相同发现，指出血管活性肠肽在生理盐浓度下减弱的抗微生物活性在添加LL-37后得以恢复。没有研究在任何活体系统中联合给予这两种肽，或将它们相互对比。
同时测试两者的 10 项研究
- 01体外2011
Additive effects of orexin B and vasoactive intestinal polypeptide on LL-37-mediated antimicrobial activities
Ohta K, et al. · Journal of Neuroimmunology · orexin B和vasoactive intestinal peptide单独及与包括LL-37在内的阳离子抗菌肽联合对Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Streptococcus mutans和Staphylococcus aureus的杀菌检测，在低氯化钠浓度和生理浓度(150 mM)条件下进行
vasoactive intestinal peptide单独的杀菌活性在低氯化钠浓度下被检测到，在150 mM生理浓度下减弱。vasoactive intestinal peptide和orexin B在150 mM氯化钠下的减弱活性在添加LL-37后恢复。作者得出结论，这两种神经肽似乎在黏膜组织的生理环境中与LL-37协同介导杀菌作用。
- 02综述2024
Antimicrobial neuropeptides and their therapeutic potential in vertebrate brain infectious disease
Li X, et al. · Frontiers in Immunology · 对十二种报道具有抗菌活性的神经肽的系统性叙述综述，涵盖结构、效力和机制
该综述将LL-37归类为α-螺旋抗菌肽，并单独列出vasoactive intestinal peptide章节，报告了其对Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa和Candida albicans的最小抑菌浓度。综述重申vasoactive intestinal peptide在生理氯化钠浓度下降低的抗菌活性可通过添加LL-37恢复，并指出orexin B也有相同增强效果，归因于阳离子LL-37与两亲性神经肽之间的相互作用促进了与细菌膜的结合。
- 03综述2015
The Origin, Expression, Function and Future Research Focus of a G Protein-coupled Receptor, Mas-related Gene X2 (MrgX2)
Wu H, et al. · Progress in Histochemistry and Cytochemistry · 关于人MrgX2受体起源、表达和功能的叙述综述
该综述将vasoactive intestinal peptide和LL-37共同列在与MrgX2相互作用的肽中，还包括substance P、cortistatin、proadrenomedullin N-terminal peptide、PMX-53和beta-defensins。综述描述MrgX2在小感觉神经节神经元和肥大细胞上表达，与伤害感受、肾上腺分泌、肥大细胞脱颗粒和抗菌活性相关。两种肽均未给药；该论文记录的是共享受体而非比较活性。
- 04综述2026
Mas-Related G-Protein-Coupled Receptors: Emerging Roles in Neuropathic Pain
García-Domínguez M · Biomolecules · 关于Mas相关G蛋白偶联受体在伤害性信号传导和神经免疫相互作用中的叙述综述
该综述将LL-37与beta-defensins归为Mas相关受体的宿主防御和抗菌肽激动剂，并将vasoactive intestinal peptide列在皮肤和组织驻留肥大细胞上MRGPRX2检测到的阳离子两亲性肽中。综述描述该受体为IgE非依赖性肥大细胞激活的枢纽，整合神经、上皮和微生物信号。两种肽被归类为同一受体的配体，未进行任何比较实验。
- 05综述2025
Mutations of MRGPRX2, drug sensitivity, and genetic markers related to disease
Ratnayake SH, et al. · The Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global · 关于MRGPRX2遗传变异、配体药理学和药物超敏反应的叙述综述
该综述在天然存在的MRGPRX2激动剂列表中将vasoactive intestinal peptide和LL-37制成表格，还包括cortistatin-14、oxytocin、neuropeptide FF、proadrenomedullin N-terminal peptide、somatostatin、substance P、mastoparan、pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide和beta-defensins。综述报告MRGPRX2激活是beta-defensins和cathelicidin LL-37诱导肥大细胞脱颗粒的机制，并将vasoactive intestinal peptide描述为同一受体识别的碱性肽促分泌物之一。
- 06综述2023
Therapeutic Peptides for Treatment of Lung Diseases: Infection, Fibrosis, and Cancer
Li S, et al. · International Journal of Molecular Sciences · 关于急性肺损伤、肺纤维化和肺癌中治疗性肽的叙述综述，附序列和机制列表
该综述在肺部疾病治疗性肽表格中列出了两种肽的序列，并将它们放置在作用于nuclear factor-kappa B信号传导的药物示意图中。综述报告LL-37及其缩短类似物可减少炎症反应和肺损伤，并在脂多糖诱导的急性肺损伤中预防中性粒细胞浸润，而vasoactive intestinal peptide通过抑制NLRP3炎症小体激活缓解小鼠脂多糖诱导的肺损伤。两者在相邻的机制章节中被综述而非比较。
- 07综述2021
Regulatory Peptides in Asthma
Kaczyńska K, et al. · International Journal of Molecular Sciences · 关于气道炎症、阻塞和高反应性相关调节肽的叙述综述
该综述单独列出vasoactive intestinal peptide章节，将其作为参与气道平滑肌松弛、激素分泌和免疫调节的肽信使，并在抗菌肽章节单独涵盖LL-37，描述其由病原体、皮肤损伤和vitamin D3诱导，及其在伤口愈合、血管生成、细胞凋亡和免疫调节中的作用。综述指出LL-37对过敏性哮喘的报道影响在各研究中并不一致。
- 08综述2023
Effects of Neuropeptides on Dendritic Cells in the Pathogenesis of Psoriasis
Zhang J, et al. · Journal of Inflammation Research · 关于神经肽对银屑病发病机制中树突状细胞影响的叙述综述
该综述描述vasoactive intestinal peptide、calcitonin gene-related peptide和substance P作为作用于树突状细胞的神经肽，改变interleukin-12和interleukin-23分泌及下游T helper 1、17和22反应。在同一致病方案中，综述描述LL-37与受损角质形成细胞释放的自身核苷酸形成复合物，刺激浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素并驱动髓样树突状细胞成熟。两种肽出现在一个疾病模型的相对臂上。
- 09综述2022
The Trinity of Skin: Skin Homeostasis as a Neuro-Endocrine-Immune Organ
Jin R, et al. · Life (Basel) · 关于皮肤作为整合神经-内分泌-免疫器官的叙述综述
该综述将vasoactive intestinal peptide描述为感觉神经上瞬时受体电位通道激活时释放的血管活性神经肽之一，产生皮肤血流增加和毛细血管扩张。综述另行描述cathelicidin被kallikrein 5切割为其活性LL-37形式，引起白细胞趋化、nuclear factor-kappa B激活和血管生成，并将该途径与酒糟鼻的形态学变化联系起来。两者都被放置在一个皮肤炎症的神经免疫模型中。
- 10综述2025
Beyond the classic players: Mas-related G protein-coupled receptor member X2 role in pruritus and skin diseases
Kumar M, et al. · Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology · 关于MRGPRX2配体、信号传导及其在瘙痒和炎症性皮肤病中作用的叙述综述
该综述将LL-37和vasoactive intestinal peptide共同列为内源性MRGPRX2激动剂及其细胞来源。综述区分了它们的信号行为,报告称substance P作为平衡激动剂同时激活G蛋白和beta-arrestin通路,而cathelicidin LL-37作为偏向性激动剂仅激活G蛋白而不激活beta-arrestin,并引用了慢性自发性荨麻疹患者对vasoactive intestinal peptide的更高皮肤反应性作为MRGPRX2参与的证据。
对比数据。
| VIP | LL-37 | |
|---|---|---|
| 证据成熟度 | 临床 | 早期临床 |
| 此处引用的研究 | 15 | 17 |
| 2023年或之后发表 | 9 | 13 |
| 最新论文 | 2026 | 2026 |
| 序列和来源 | 分泌素-胰高血糖素家族的含28个氨基酸的神经肽，由肠道、自主神经和中枢神经元释放，其合成形式作为aviptadil进行市场化和研究。 | 含37个残基的两亲性α螺旋肽，人类唯一的cathelicidin，从由CAMP基因编码的hCAP18前体裂解而来，由中性粒细胞、单核细胞和上皮细胞表达。 |
| 文献中描述的机制 | 通过B类G蛋白偶联受体VPAC1和VPAC2发出信号，以环AMP为主要第二信使，产生肺血管舒张、表面活性物质调节、抑制促炎细胞因子释放和诱导调节性T细胞，并同步视交叉上核起搏神经元。 | 直接使微生物膜通透化，中和脂多糖，并通过FPR2/FPRL1趋化中性粒细胞、单核细胞和T细胞，CAMP基因转录由1,25-二羟维生素D3诱导。两种肽也被记录为肥大细胞受体MRGPRX2的配体。 |
| 证据基础的规模 | 本库中15项已验证研究，包括6项人体临床研究和1项系统综述，涵盖呼吸衰竭、结节病、勃起功能障碍和昼夜节律生物学。 | 本库中17项已验证研究，包括5项人体临床研究、5项体外和4项动物体内报告，集中于抗微生物活性、伤口愈合和炎症性疾病。 |
| 特征最清晰的发现 | 在结节病中吸入给药后，支气管肺泡灌洗细胞的肿瘤坏死因子-α产生减少，支气管肺泡调节性T细胞增加，这是该肽在人体中免疫调节效应的首次证明。 | 在远低于最小抑菌浓度的浓度下抑制生物膜形成并破坏预先生长的铜绿假单胞菌生物膜，通过减少附着、刺激抽搐运动和下调群体感应实现。 |
| 人体数据 | 静脉和吸入aviptadil的多项随机对照试验。最大规模的TESICO试验发现在COVID-19相关低氧性呼吸衰竭中无显著临床获益，2025年的ARDS试验系统综述报告合并生存比值比为1.01。aviptadil-phentolamine海绵体内联合用药是勃起功能障碍实践中确立的二线药物。 | 仅通过外用和口服途径的对照试验。HEAL LL-37静脉性腿部溃疡的IIb期试验在主要分析中为阴性，糖尿病足溃疡试验改善了肉芽指数但未减少细菌定植或炎症细胞因子，口服重组制剂在COVID-19试验中缩短了病毒清除时间。不存在全身性或注射人体数据。 |
| 证据成熟度 | 临床级。充分样本量的随机试验已完成，其主要结果在驱动大部分近期开发的呼吸适应症上为阴性。 | 早期临床。对照试验存在但数量少、规模小且途径受限，且没有LL-37产品在任何司法管辖区获得批准。 |
| 初级研究的时效性 | 活跃但正在重新定向。2023年和2025年的出版物主要是阴性试验结果及其荟萃分析，以及2026年发表的持续受体药理学和昼夜节律研究。 | 高度活跃，本文献库中十七项研究中有十三项发表于2023年或更晚，涵盖动脉粥样硬化生物标志物、细菌逃逸、中性粒细胞胞外陷阱和抗病毒机制。 |
| 大多数营销声称的基础 | 从急性护理aviptadil试验和病例系列外推至慢性炎症反应方案，该用途尚无随机对照试验发表。 | 从体外抗菌和抗生物膜数据外推至人体注射用途，该途径无已发表的临床数据，而该肽在酒糟鼻、银屑病和动脉粥样硬化中已记录的促炎作用通常被省略。 |
以及不支持的结论。
存在一项直接比较，且为细菌杀灭测定。血管活性肠肽在低盐浓度下显示出杀菌活性，在生理盐浓度下消失，添加LL-37使其恢复。这描述了试管中针对四种细菌物种的互补相互作用；这不是一个排名，未涉及细胞、动物或人体，且在此后的十五年中没有在活体系统中的后续研究。在该实验之外，两种文献回答不同的问题。血管活性肠肽具有更成熟的临床记录，aviptadil的充分样本量随机试验已完成，但其最大规模试验为阴性，且ARDS随机证据的荟萃分析显示无生存获益。LL-37拥有更大规模且发展更快的机制文献和明确的抗微生物生物学基础，但其对照人体证据仅限于外用和口服制剂，且其中最大规模试验在主要分析中失败。两种肽均无已发表的人体证据支持促使此比较的全身性免疫支持用途。
常见问题。
- 测试这两种肽的研究究竟发现了什么?
该研究测量了细菌杀灭效果。Vasoactive intestinal peptide在低氯化钠浓度下杀灭了Escherichia coli、Pseudomonas aeruginosa、Streptococcus mutans和Staphylococcus aureus,但该活性在生理浓度150 mM下被减弱。当加入LL-37后,减弱的活性恢复了。作者将结果阐释为两种肽在粘膜组织的生理环境中协同作用,而非一种优于另一种,且该工作完全在杀菌试验中进行。
- 该试验结果是否支持在人体中联合使用这两种肽?
没有已发表的研究将其延伸到那个程度。该实验是在受控盐浓度的细菌悬液中进行的,没有细胞、组织、动物或人体成分,也没有后续研究在任何活体系统中同时给予这两种肽。盐依赖性抗菌活性丧失是阳离子肽普遍存在的有充分记录的实验室人工现象,它如何转化到人体粘膜表面尚未确立。该发现是关于互补性的机制观察,而非临床证据。
- 为什么这两种肽会一起出现在肥大细胞受体综述中?
因为两者都是MRGPRX2的已记录配体,MRGPRX2是皮肤和组织驻留肥大细胞上的一种G蛋白偶联受体,介导非IgE依赖性脱颗粒。该受体的综述将vasoactive intestinal peptide和LL-37与substance P、cortistatin、proadrenomedullin N-terminal peptide和beta-defensins并列。一篇综述区分了它们的信号传导,报告称LL-37作为偏向性激动剂参与G蛋白而不参与beta-arrestin。共享一个受体并不能证明这些肽可互换或其中任何一种曾被用来对比另一种进行测试。
- 哪种肽具有更成熟的临床证据?
Vasoactive intestinal peptide,从其合成形式aviptadil确实完成了充分样本量的随机试验这个意义上讲。这种成熟性有两面性:最大规模的试验TESICO发现在COVID-19相关低氧性呼吸衰竭中没有显著临床获益,一项2025年ARDS试验的系统综述报告了汇总生存比值比为1.01。LL-37的对照试验更少、更小且仅限于局部和口服制剂,因此其证据基础既未在相同严格程度上证实也未排除效应。
- 是否有研究在炎症性疾病而非感染中比较这两者?
没有作为比较的研究。几篇综述将它们置于同一疾病模型的相反方向:在银屑病中,vasoactive intestinal peptide被描述为作用于树突状细胞以改变interleukin-12和interleukin-23的分泌,而LL-37与自身核苷酸形成复合物刺激浆细胞样树突状细胞释放I型interferons。在肺病综述中,两者都出现在一张作用于nuclear factor-kappa B信号传导的治疗性肽表格中。这些出版物中没有任何一篇进行过将一种与另一种进行对比测试的实验。
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